Redacción Farmacosalud.com

▼FRUZAQLA (fruquintinib), de la compañía Takeda, está disponible en España a partir de este 1 de enero de 2025 como una nueva opción terapéutica para personas con cáncer de colon metastásico (carcinoma colorrectal, CCRm) que han recibido múltiples tratamientos previos. Fruquintinib prolonga la supervivencia manteniendo la calidad de vida de los pacientes de CCRm previamente tratados, quienes hasta ahora disponían de opciones terapéuticas muy limitadas. Cabe destacar la importante contribución española en la investigación del nuevo fármaco, ya que en el ensayo clínico fase 3 FRESCO-2 - que evaluó su eficacia y seguridad-, España lideró el reclutamiento a nivel internacional, con participación de 16 centros^1-6. Así pues, los especialistas médicos cuentan, a partir de ahora con una nueva alternativa terapéutica para abordar esta enfermedad en su fase avanzada. Fruquintinib, aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 21 de junio de 2024, ha recibido financiación solo cinco meses después.

Este inhibidor oral, potente y altamente selectivo de los tres receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ha sido aprobado como monoterapia para el tratamiento de adultos con CCRm tratados previamente con las terapias estándar disponibles, incluyendo quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y anti-EGFR que hayan progresado o sean intolerantes al tratamiento con trifluridina-tipiracilo (TAS-102) o regorafenib⁷. Así, fruquintinib se incorpora a un escenario de opciones terapéuticas limitadas, ofreciendo una nueva perspectiva para los pacientes con CCRm que han recibido múltiples tratamientos previos, con el potencial de prolongar la supervivencia, el control de la enfermedad y mantener la calidad de vida.

“Se estima que el cáncer colorrectal va a ser el más diagnosticado en España en 2024, con un total de 44.294 nuevos casos. La supervivencia a los cinco años de los pacientes en estadios precoces supera el 90%, mientras que en estadios más avanzados se sitúa en torno al 50-70%. Respecto a la presencia de enfermedad avanzada, aproximadamente el 20% de los pacientes con este tipo de cáncer presenta metástasis en el momento del diagnóstico, mientras que hasta el 50% de aquellos cuya enfermedad fue inicialmente localizada desarrollan metástasis. Estas cifras revelan la importancia de contar con nuevas opciones terapéuticas capaces de ofrecer mayor supervivencia manteniendo la calidad de vida”⁸, afirma el Dr. Fernando Rivera, presidente del Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD) y jefe del Servicio Oncología Médica del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Cantabria.

En el ensayo clínico de fase 3 FRESCO-2, que evalúa la eficacia y seguridad de fruquintinib en adultos con CCRm refractario, España tuvo una destacada participación, siendo el país con mayor reclutamiento a nivel internacional, con participación de 16 centros.

Según expresa la Dra. Ruth Vera, jefa del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra, “contar con una nueva opción terapéutica para el cáncer colorrectal metastásico representa un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad, de difícil manejo y con opciones limitadas tras el fracaso de tratamientos estándar. Los resultados del estudio FRESCO-2 han demostrado que fruquintinib no sólo mejora la supervivencia global de los pacientes, sino que también duplica la supervivencia libre de progresión, un dato clave para quienes se encuentran en una fase avanzada de la enfermedad”.

Eficaz con un perfil de efectos secundarios manejable
El proceso de inhibición de la angiogénesis, fundamental para la formación de nuevos vasos sanguíneos, se logra interfiriendo con componentes específicos de la vía de señalización VEGF/VEGFR. Fruquintinib se une de manera específica a la región intracelular de la tirosina quinasa de los receptores VEGFR-1, -2 y -3, bloqueando así la vía de señalización³.

La eficacia y seguridad de fruquintinib en pacientes con CCRm previamente tratados se evaluó en el estudio internacional de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo FRESCO-2⁵. El estudio incluyó a pacientes adultos con CCRm que ya habían recibido todas las terapias estándar aprobadas (quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, anti-VEGF y, en caso de ser RASwt, anti-EGFR), y en los cuales la enfermedad había progresado o eran intolerantes a los tratamientos previos con TAS-102 (trifluridina-tipiracil) y/o regorafenib⁸.

La SG con fruquintinib + BSC fue de 7,4 meses, siendo de 4,8 meses en el grupo placebo +BSC
El ensayo alcanzó su objetivo primario, la mediana de supervivencia global (SG): con fruquintinib en combinación con el mejor tratamiento de soporte (BSC), fue de 7,4 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 6,7-8,2) frente a 4,8 meses (IC 95%: 4,0-5,8) en el grupo de placebo más BSC ( [HR]: 0,66, IC 95%: 0,55-0,80; p < 0,0001). La prolongación de la SG fue independiente de los subgrupos predefinidos, como la duración de la enfermedad metastásica, el estatus de RAS, los tratamientos previos y la presencia de metástasis hepáticas⁵. La supervivencia libre de progresión media (SLP) de la afección fue más del doble con fruquintinib en combinación con BSC, alcanzando en el grupo de fruquintinib 3,7 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 3,5-3,8), frente a 1,8 meses (IC 95%: 1,8-1,9) en el grupo de placebo (cociente de riesgos [HR]: 0,32, IC 95%: 0,27-0,39; p < 0,0001). El beneficio en la mediana de SLP también se observó en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo, en pacientes con metástasis hepáticas⁵.

En el estudio pivotal FRESCO-2, fruquintinib mostró además un perfil de seguridad aceptable y manejable, con eventos adversos (EA) que fueron consistentes con lo esperado para un inhibidor de VEGF o VEGFR. Los EA de grado 3 o superior se produjeron en el 63% de los pacientes que recibieron fruquintinib y en el 50% de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos de grado 3 o superior más frecuentes en el grupo de fruquintinib fueron hipertensión (14%), astenia (8%) y síndrome mano-pie (6%). La tasa de abandono debido a eventos adversos fue baja, del 20% en el grupo de fruquintinib y del 21% en el grupo de placebo⁵.

Fruquintinib es un inhibidor oral selectivo de VEGFR -1, -2 y -3. Los inhibidores de VEGFR desempeñan un papel fundamental en el bloqueo de la angiogénesis tumoral. Fruquintinib fue diseñado para optimizar la selectividad hacia las quinasas, permitiendo así una alta concentración de fármaco, una inhibición prolongada y la posibilidad de combinarse con otras terapias³.

El CCR es un cáncer que se origina en el colon o en el recto. Según el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, este tumor es el tercer cáncer más frecuente en todo el mundo, asociado a más de 935.000 muertes en 2020. En Europa, fue el segundo cáncer más frecuente en 2020, con aproximadamente 520.000 nuevos casos y 245.000 muertes⁹.

La mayoría de enfermos de CCRm sufren tumores sin mutaciones accionables
Si bien el CCR en estadio temprano puede extirparse quirúrgicamente, el CCRm sigue siendo una gran necesidad médica no cubierta, con subóptimos resultados y opciones de tratamiento limitadas. Algunos pacientes con CCR metastásico pueden beneficiarse de estrategias terapéuticas personalizadas basadas en sus características moleculares; sin embargo, la mayoría de los enfermos sufren tumores que no presentan mutaciones accionables^10-14.

El estudio FRESCO-2 es un ensayo clínico global llevado a cabo en EE.UU., Europa, Japón y Australia que evalúa fruquintinib en combinación con el BSC frente a placebo más BSC en pacientes con CCRm previamente tratados (NCT04322539). El estudio alcanzó su objetivo primario y sus objetivos secundarios, demostrando que el tratamiento con fruquintinib resulta en una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la SG y la SLP. El perfil de seguridad de fruquintinib en FRESCO-2 fue consistente con el de los estudios de fruquintinib publicados anteriormente. Los resultados del estudio se presentaron en ESMO de septiembre de 2022 y posteriormente fueron publicados en ‘The Lancet’ en junio de 2023^6,3.

Referencias
1. Cervantes A, et al. "Treatment of metastatic colorectal cancer: current strategies and future perspectives" Annals of Oncology. 2023;34(1):10-32
2. Zhang Y et al. Cancer Manag Res. 2019;11:7787-7803
3. Lavacchi, D.; et al. evaluation of Fruquintinib in the Continuum of Care of Patients with Colorectal Cancer. Int. J. Mol.Sci. 2023, 24, 5840.
4. Dasari NA, et al. LBA25 – FRESCO-2: A global phase 3 multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2022 Sep;33(suppl_7): S808-S869. Doi:10.1016/annonc/annonc1089.
5. Colorectal Cancer: Targeted Therapy, https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal- cancer/treating/targeted-therapy.html
6. https://www.ema.europa.eu/en/medicines
7. Ficha técnica. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240620162687/anx_162687_es.pdf
8. SEOM. Las cifras del cáncer en España 2024. https://seom.org/images/publicaciones/informes-seom-de-evaluacion-de-farmacos/LAS_CIFRAS_2024.pdf
9. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 [online ahead of print]. doi: 10.3322/caac.21834
10. Bando H, et al. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 20(5)306-322. doi:10.1038/s41575-022-00736-1.
11. D'Haene N, et al. Clinical application of targeted next-generation sequencing for colorectal cancer patients: a multicentric Belgian experience. Oncotarget. 2018;9(29):20761-20768. Published 2018 Apr 17. doi:10.18632/oncotarget.25099.
12. Venderbosch, et al. Mismatch repair status and braf mutation status in metastatic colorectal cancer patients: A pooled analysis of the Cairo, Cairo2, coin, and Focus Studies. Clinical Cancer Res.,2014; 20(20):5322–5330. doi:10.1158/1078-0432.ccr-14-0332.
13. Koopman, M., et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 209;100(2), 266–273. doi:10.1038/sj.bjc.6604867.
14. Ahcene Djaballah S, et al. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-14. doi:10.1200/EDBK_35135