Redacción Farmacosalud.com

El típico ‘dos mejor que uno’ se queda corto… Tan corto, que en el caso que nos ocupa se puede exclamar tranquilamente ‘cuatro, mejor que uno’. De hecho, investigadores del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Barcelona han participado en el diseño de una supermolécula que ha demostrado ser efectiva contra cuatro virus: el de la inmunodeficiencia humana (VIH), el de la hepatitis C (VHC), el Dengue y el virus del Nilo Occidental. Lo dicho, efectividad no sólo en uno, ni en dos, ni tan siquiera en tres… sino hasta en cuatro agentes virales a la vez. La verdad, un descubrimiento de lo más espectacular.

No obstante, el profesor Andreas Meyerhans, líder de la Unidad de Virología de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y responsable de los ensayos antivirales contra el virus del Nilo Occidental y el virus Dengue, recuerda -y sin ánimo de enfriar los ánimos- que por ahora sólo se han logrado resultados en el laboratorio, de manera que aún queda un largo camino que recorrer: “La eficiencia de un fármaco antiviral, igual que la de cualquier otra droga terapéutica, depende de ciertos rangos de concentración cuyos valores en las pruebas de laboratorio pueden ser distintos en las pruebas con pacientes. En este momento sólo hemos demostrado la actividad antiviral en cultivos celulares en el laboratorio. Aún queda mucho camino por recorrer hasta llegar a los estudios clínicos, un proceso que puede durar años”.

“Sólo más tarde podremos saber el impacto de las nuevas moléculas antivirales”
Sea como fuere, lo que está claro es que los ensayos en cultivos celulares han demostrado que la molécula diseñada consigue inhibir la replicación de los virus del Nilo Occidental, la hepatitis C y Dengue, así como algunas cepas del VIH resistentes a antirretrovirales. Este descubrimiento abre la vía para la creación de una nueva familia de fármacos antivirales de amplio espectro (un solo medicamento serviría para tratar dos infecciones a la vez, o sea, sería útil para pacientes coinfectados). ¿Así pues, estaríamos hablando -aunque por ahora hipotéticamente- de un largo tratamiento para el paciente, o bien de uno corto según la experiencia en el laboratorio? “La duración del tratamiento depende del tipo de virus que queramos tratar. Mientras que el tratamiento contra el VIH dura toda la vida, el tratamiento de las infecciones agudas como las causadas por el virus del Dengue o el virus del Nilo Occidental se espera que sean de corta duración. Aun así, estos aspectos prácticos forman parte del proceso final del desarrollo del fármaco”, explica a www.farmacosalud.com el profesor Meyerhans.

Y es que este científico es, además de prudente, modesto, tal y como se demuestra cuando se le pregunta si el hallazgo de la supermolécula es uno de los descubrimientos más importantes de la historia en la lucha contra los agentes infecciosos: “La historia nos dice que continuamente se dan descubrimientos importantes. Aún nos encontramos en un estadio temprano del desarrollo preclínico de estos fármacos y sólo más tarde podremos saber el impacto que tendrán estas nuevas moléculas antivirales”. Tiempo al tiempo.

Inhibir DDX3, una proteína necesaria para la replicación del VIH-1 y VHC
Así las cosas, los investigadores saben que, al menos en el ámbito del laboratorio, la molécula es efectiva contra los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis C (VHC), el virus Dengue y el virus del Nilo Occidental. El compuesto fue diseñado especialmente para inhibir una proteína celular denominada DDX3, esencial para la replicación de virus pertenecientes a diferentes familias. El descubrimiento, como decíamos, abre la vía para la creación de una nueva familia de fármacos antivirales de amplio espectro, es decir, fármacos que actúen contra más de un virus al mismo tiempo. Esto permitiría, por ejemplo, tratar con un solo medicamento a los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, según se desprende del estudio en el que han participado los científicos de IrsiCaixa y la UPF y que se publica en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)’. Los virus son agentes infecciosos obligados a actuar de una forma parasitaria, ya que dependen de la célula infectada para reproducirse. Basándose en este hecho, una hipótesis con la que se trabaja actualmente es la de intentar bloquear ciertos procesos de la célula huésped necesarios para la replicación de diversos virus. Este abordaje permitiría desarrollar fármacos panvirales, con capacidad para inhibir diversos virus al mismo tiempo.

De esta manera, investigadores de la Universidad de Siena diseñaron una familia de moléculas para inhibir específicamente DDX3, una proteína celular necesaria para la replicación de varios tipos de virus, como el VIH-1 y el VHC. “Al comprobar que estas moléculas eran especialmente potentes contra el VHC, decidimos ensayar un prototipo con virus que tuvieran un genoma o una estrategia replicativa similar al VHC, como son el virus del Nilo Occidental y el virus Dengue. Nuestro estudio demuestra que la utilización de una diana celular puede permitir el diseño de fármacos panvirales”, explica Miguel Ángel Martínez, responsable del grupo de Variabilidad genética y fenotípica del VIH y del VHC de IrsiCaixa. Aun así, la efectividad del compuesto tendrá que confirmarse con más estudios in vitro y en modelos animales antes de plantear el diseño de fármacos basados en él. Además, según el jefe del grupo de Patogénesis del VIH de IrsiCaixa, José Esté, “al tratarse de una estrategia distinta a las conocidas actualmente y dirigida a un factor celular, en lugar de al virus, se abre la posibilidad de generar combinaciones de fármacos que impidan la aparición de virus resistentes”. Martínez y Esté han coordinado la evaluación de la actividad antiviral de esta nueva familia de fármacos.

El hallazgo podría ser útil para tratar el ébola, zika o chikunguña
La mayoría de los antivirales actuales se centran en un único componente o enzima de un virus específico. A pesar de su eficacia terapéutica, estos fármacos pueden presentar deficiencias como el desarrollo de resistencias por parte del virus, una escasa adherencia (seguimiento del tratamiento) en algunos pacientes o cierta toxicidad. El desarrollo de nuevas moléculas como las de este estudio permitiría simplificar el tratamiento de personas coinfectadas por varios virus al mismo tiempo y actuar contra enfermedades virales contra las cuales no hay fármacos específicos aprobados. Entre ellas, el virus Dengue y el virus del Nilo Occidental. Los estudios de toxicidad han demostrado además que la actividad de DDX3 es esencial para la replicación viral, pero su inhibición es hasta cierto punto tolerada por la célula, por lo que utilizarla como diana no dañaría en gran medida a la célula huésped. Aunque será necesario profundizar en los posibles efectos secundarios de estas moléculas, DDX3 podría así servir como diana para una nueva familia de antivirales de amplio espectro que podría incluir a otros virus como Ébola, Zika o chikunguña (o chikungunya), han indicado desde IrsiCaixa y la UPF.

VIH

Actualmente, más de 36,9 millones de personas son portadoras del VIH en el mundo, con 2 millones de nuevas infecciones sólo en 2014. En España se estima que hay unas 150.000 personas infectadas. En los últimos años se ha detectado una estabilización en el número de nuevos casos en Europa occidental, debido en parte a cierta relajación en la prevención a causa de la existencia de los medicamentos antirretrovirales, que permiten controlar la enfermedad.

Los pacientes mayores de 50 años, nuevo centro de atención en VIH
Gracias a los avances en el tratamiento del VIH que han supuesto las terapias antirretrovirales, las personas seropositivas pueden ahora vivir más tiempo y con mejor calidad de vida. Es decir, ha habido un envejecimiento de la población con VIH, ha informado la compañía MSD. Este envejecimiento conlleva la aparición de comorbilidades asociadas a la edad. Por tanto, más allá del control de la replicación del VIH, el cuidado integral de estos pacientes implica el control de otras patologías crónicas emergentes[1].

En este sentido, los médicos especialistas en el cuidado del paciente con infección por VIH juegan un papel clave. Su conocimiento en profundidad de las características del tratamiento antirretroviral combinado les permite minimizar el riesgo de aparición de problemas asociados a interacciones[2]. El Dr. José Ramón Arribas, especialista en enfermedades infecciosas del Hospital Universitario La Paz de Madrid, explica que “hemos logrado que los pacientes con VIH vivan más gracias a los nuevos tratamientos. De hecho, ha cambiado el curso de esta patología y encontramos a los primeros pacientes mayores con esta enfermedad: el 36% de los pacientes con VIH tiene más de 50 años[3]. “Sin embargo, nos preocupa” su calidad de vida, “pues el envejecimiento va asociado a mayor frecuencia de enfermedades propias de esta etapa, y esta comorbilidad es mayor en los pacientes VIH+ que en la población general”.

Concretamente, el 65% de la población general, entre 51 y 60 años no presenta ninguna comorbilidad asociada a la edad, mientras que el 58% de la población con VIH+ tiene al menos una enfermedad crónica adicional[2]. En este sentido, las principales comorbilidades que se dan son la enfermedad cardiovascular, ósea, la insuficiencia renal y los cánceres; no solo los cánceres relacionados con Sida directamente, como pueden ser el linfoma y el sarcoma de Kaposi,  sino otros como cáncer de pulmón o de laringe. “Todos estos tipos de cáncer, que antes no estaban relacionados con el VIH, ahora se ha descubierto que tienen cierta relación, pues se ha comprobado que cuanto antes se da comienzo al tratamiento, el riesgo de padecerlos es menor. Además, según se observa, el hábito de fumar es dos veces más frecuente en la población VIH+, lo que aumenta el riesgo de ciertos tipos de cáncer”, indica Arribas.

VHC

La hepatitis C es una enfermedad vírica del hígado cuya gravedad varía entre una dolencia leve que dura algunas semanas (aproximadamente un 15-25% de las personas infectadas elimina el virus espontáneamente en un plazo de seis meses, sin necesidad de tratamiento) y una enfermedad grave de por vida. Se transmite a través de la sangre. En el mundo hay entre 130 y 150 millones de personas infectadas por el VHC, y aproximadamente 500.000 mueren cada año por enfermedades hepáticas, cirrosis y hepatocarcinoma, relacionadas con este virus.

Elbasvir/grazoprevir: elevadas tasas de respuesta virológica sostenida
Por otro lado, la compañía MSD ha anunciado la presentación de los resultados procedentes de dos ensayos clínicos de fase 3 que evalúan elbasvir/ grazoprevir[4] 50mg/100mg en pacientes con hepatitis C crónica (VHC) con trastornos sanguíneos hereditarios (C-EDGE IBLD) y en pacientes con un historial de uso de drogas intravenosas que están recibiendo tratamiento con agonistas opiáceos (C-EDGE CO-STAR), respectivamente.

Los resultados procedentes del C-EDGE IBLD mostraron elevadas tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) 12 semanas después de completar el tratamiento (RVS 12, considerada cura virológica) y un perfil de seguridad coherente con el observado en anteriores estudios (abstract #SAT-128). Los resultados procedentes del C-EDGE CO-STAR mostraron una elevada tasa de RVS 24 semanas después de la finalización del tratamiento (RVS 24) para la infección crónica inicial por VHC y facilitaron información sobre la incidencia de la reinfección en este grupo de población de alto riesgo (abstract #SAT-163).

Además, se han presentado los resultados procedentes del C-EDGE Head-to-Head, el ensayo comparativo, sin enmascaramiento, de fase 3 de la misma compañía que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación diaria a dosis fija del comprimido en investigación elbasvir/grazoprevir 50mg/100mg, frente al régimen de sofosbuvir (400 mg) comprimido más peginterferón y ribavirina (pegIFN/RBV) en pacientes con infección crónica por hepatitis C (VHC) de genotipo (GT) 1 o infección GT4 que no habían recibido tratamiento previo y en pacientes que habían recibido un tratamiento previo con pegIFN/RBV (abstract #PS002).

En este estudio, la combinación de elbasvir/grazopervir demostró superioridad en las variables de evaluación de eficacia y seguridad en comparación con sofosbuvir más pegIFN/RBV, sobre la base de análisis establecidos con antelación. En el grupo completo de análisis (GCA) (n=255), las variables de evaluación de la eficacia de la respuesta virológica sostenida (RVS) 12 semanas después de terminar el tratamiento (RVS 12, considerado cura virológica) se lograron en el 99% (128/129) de los pacientes que recibieron elbasvir/grazoprevir durante 12 semanas frente al 90% (114/126) de los pacientes que recibieron sofosbuvir más pegIFN/RBV durante 12 semanas.

51.000 pacientes de hepatitis C han recibido ya en España los nuevos antivirales
Cuando se cumple un año de la aprobación y puesta en marcha del Plan Estratégico para el Abordaje de la hepatitis C en España, los últimos datos disponibles confirman que alrededor de 51.000 pacientes han recibido ya tratamientos con los nuevos medicamentos antivirales de acción directa, han apuntado desde la Sociedad Española de Patología Digestiva (SEPD). Estos fármacos aúnan una eficacia para eliminar dicho virus C superior al 90%.

Dengue

El dengue es una infección vírica transmitida por mosquitos que presenta síntomas parecidos a los de la gripe y en ocasiones evoluciona hasta convertirse en un cuadro potencialmente mortal llamado dengue hemorrágico. Se presenta en climas tropicales y subtropicales. Según una estimación reciente, se producen 390 millones de infecciones por dengue cada año, de las cuales 96 millones se manifiestan clínicamente. Cada año, unas 500.000 personas que padecen dengue grave -niños en una gran proporción- necesitan hospitalización. Aproximadamente un 2,5% de éstos fallecen.

WNV (Infección por el virus del Nilo Occidental)

La infección por el virus del Nilo Occidental se transmite principalmente por mosquitos, y se concentra en África, Europa, Oriente Medio, América del Norte y Asia occidental. Es asintomática en un 80% de las personas infectadas, mientras que en el 20% restante puede causar la fiebre del Nilo Occidental, una afección grave que se caracteriza por fiebre, dolor de cabeza, cansancio, dolor corporal, náuseas, vómitos y, a veces, erupción cutánea y agrandamiento de ganglios linfáticos.

Ébola

Por último, cabe destacar que una alianza entre los sectores público y privado en la que participan algunas de las organizaciones sanitarias más importantes del mundo ha anunciado la publicación en JAMA (The Journal of the American Medical Association) de datos de un ensayo clínico fase 1 que estudia una vacuna preventiva contra el virus del Ébola. Los resultados, los primeros publicados sobre la vacuna, sugieren que el régimen administrado fue bien tolerado e indujo una respuesta inmunitaria protectora (fue inmunogénico) en voluntarios sanos. Entre otros hallazgos, el 100% de los participantes en el estudio lograron una respuesta inicial de anticuerpos contra el virus del Ébola que se mantenía 8 meses después de la vacunación.

El estudio estuvo dirigido por el Oxford Vaccine Group del Departamento de Pediatría de la Universidad de Oxford y se llevó a cabo en el Reino Unido. La vacuna contra el virus del Ébola está siendo desarrollada por las empresas farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson, en colaboración con Bavarian Nordic.

Referencias
1. Guaraldi G et al. Clin Infect Dis 2011;53(11):1120–6
2. Burgess MJ et al HIV AIDS (Auckl). 2015 Oct 27;7:251-64
3. Encuesta hospitalaria de pacientes vih/sida: http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/vigilancia/InformeEncuestaHospitalaria2014.pdf (Último acceso abril de 2016)
4. Elbasvir es un inhibidor NS5A del virus de la hepatitis C (VHC) y grazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VCH