Redacción Farmacosalud.com

El estudio TRILOGY[1] se ha presentado este 3 de septiembre en el Congreso de la ERS en Londres, y se ha publicado en la edición especial ERS de ‘The Lancet’, una de las revistas médicas internacionales de mayor prestigio. Tras un año de seguimiento, el estudio probó que la combinación triple y extrafina a dosis fijas ICS/LABA/LAMA, desarrollada por la compañía Chiesi, es superior al tratamiento combinado a dosis fijas ICS/LABA (uno de los tratamientos de referencia para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, conocida también como EPOC), según diversos parámetros de eficacia clínica, y dejó patente su elevado perfil de seguridad. Concretamente, la nueva combinación triple:

-Reduce la incidencia anual de las exacerbaciones, que son los acontecimientos que suponen una mayor amenaza para los pacientes y la principal causa de hospitalización, muerte y sobrecostes para el sistema sanitario
-Mejora significativamente la función pulmonar
-Reduce la dificultad para respirar (disnea) y mejora el perfil de síntomas del paciente

Además, otro estudio clínico presentado en el congreso, el estudio TRINITY[2], demostró la superioridad de la combinación extrafina a dosis fijas ICS/LABA/LAMA también en comparación con el LAMA tiotripio, otro de los tratamientos de referencia para la EPOC.

Tres principios activos que mejoran el flujo aéreo y combaten la inflamación
La EPOC afecta al aparato respiratorio y, en especial, a las vías respiratorias más pequeñas[3], áreas a las que habitualmente resulta difícil llegar con fármacos inhalados. Además, la enfermedad presenta dos características diferentes: un componente obstructivo que limita el flujo aéreo especialmente durante la espiración, y un componente inflamatorio, tanto en las vías respiratorias proximales como en las partes más distales del pulmón[3]. La triple combinación a dosis fijas analizada en los estudios TRILOGY y TRINITY es la primera que contiene tres principios activos que mejoran el flujo aéreo y combaten la inflamación:

- el corticosteroide inhalado (ICS) beclometasona
-el broncodilatador LABA (agonista β2 de acción prolongada) formoterol
-el broncodilatador LAMA (antagonista muscarínico de acción prolongada) glicopirronio

Por tanto, la triple combinación consigue su efecto beneficioso (que incluye la reducción del riesgo de exacerbaciones) al combatir de forma amplia y simultánea las dos principales características de la enfermedad. Del mismo modo, la exclusiva formulación de partículas extrafinas (la tecnología Modulite® desarrollada por Chiesi en su Centro de Investigación) asegura que el fármaco inhalado también alcance y trate de forma efectiva las vías respiratorias pequeñas, incluso en las regiones pulmonares más distales[4,5].

Los pacientes con EPOC tienen necesidades terapéuticas no cubiertas, como la de reducir el riesgo de exacerbaciones que afectan a su calidad de vida, llevando a la hospitalización y pudiendo incluso resultar potencialmente mortales[6, 7, 8, 9]. De hecho, la calidad de vida[10] empeora cuando los síntomas, como la disnea o la tos, se descontrolan, y el paciente puede llegar a necesitar ser hospitalizado. Asimismo, la EPOC es una enfermedad que empeora de forma progresiva[3] y el tratamiento podría necesitar intensificación continua. Esto hace que los pacientes necesiten recibir tratamiento con muchos fármacos que, hasta la fecha, tienen que ser administrados con varios inhaladores. Por lo tanto, la posibilidad de tomar todos los fármacos necesarios y alcanzar las vías respiratorias centrales y periféricas usando un solo inhalador simplifica el tratamiento de los pacientes con EPOC.

“Tomando como punto de partida estas necesidades no cubiertas, Chiesi desarrolló un extenso programa de investigación y desarrollo de la primera combinación triple y extrafina ICS/LABA/LAMA, y por vez primera, los datos de un estudio clínico pivotal a largo plazo demuestran claramente su superioridad en comparación con los dos tratamientos de referencia ICS/LABA y LAMA, que suponen la recomendación actual como tratamiento de primera línea en pacientes sintomáticos con EPOC.” Son las palabras de Stefano Petruzzelli, director médico y director de Desarrollo clínico global de Chiesi Farmaceutici.

Acerca del estudio TRILOGY
El estudio TRILOGY, publicado en The Lancet y presentado el 3 de septiembre en el Congreso de la ERS, es un estudio clínico de fase III, multicéntrico, controlado, aleatorizado y doble ciego de 52 semanas de duración del tratamiento. El estudio, que fue acordado con antelación con la Agencia Europea del Medicamento (EMA), incluyó a 1368 pacientes en 159 centros de estudio de 14 países en Europa y Sudamérica. Los pacientes, de más de 40 años de edad y diagnosticados de EPOC grave o muy grave con antecedentes recientes de al menos una exacerbación, fueron todos tratados en primer lugar con una combinación doble a dosis fijas ICS/LABA durante dos semanas, y después fueron asignados de forma aleatoria a dos grupos: la mitad de los pacientes continuaron con el tratamiento ICS/LABA, mientras que la otra mitad fue tratada con la combinación triple a dosis fijas ICS/LABA/LAMA. Los pacientes fueron evaluados después de 4, 12, 26, 40 y 52 semanas. Después de 26 semanas de tratamiento, la nueva combinación triple a dosis fijas mostró lo siguiente:

-un aumento estadísticamente significativo en la función pulmonar matutina, antes de tomar la primera dosis diaria: El FEV1 (volumen espiratorio máximo en el primer segundo) fue 81 ml mayor, de media, en comparación con la combinación ICS/LABA
-un aumento estadísticamente significativo en la función pulmonar dos horas después de la primera dosis del día: El FEV1 dos horas después de la dosis fue 117 ml mayor, de media, en comparación con la combinación ICS/LABA, lo que significa que el efecto del fármaco es muy rápido, un factor fundamental que puede mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente
-una mejora manifiesta en la calidad de vida de los pacientes: Los pacientes tratados con la combinación triple a dosis fijas mejoraron la puntuación del cuestionario respiratorio de Saint George (un cuestionario que se administra para evaluar la calidad de vida de las personas con trastornos respiratorios), de media, en más de 4 unidades, lo que se considera como el umbral clínicamente significativo.

Estos resultados fueron confirmados al final del periodo de tratamiento de 52 semanas, con la constatación añadida de que la tasa anual de reagudizaciones moderadas y graves se redujo en un 23 %. Esto es extremadamente importante dado que las reagudizaciones, más que cualquier otro factor, empeoran la calidad de vida del paciente con EPOC, a menudo llevan a su ingreso en un hospital y son la principal causa de muerte para estos pacientes.

Acerca del estudio TRINITY
El estudio TRINITY, presentado el 5 de septiembre en el Congreso de la ERS, es un estudio clínico, controlado, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, de 52 semanas de duración del tratamiento. Incluyó 2.580 pacientes de más de 40 años con EPOC grave o muy grave, que fueron divididos en tres grupos: un grupo fue tratado con tiotripio (LAMA), otro grupo con la combinación triple a dosis fijas (ICA/LABA/LAMA) y el tercer grupo con un tratamiento triple con los componentes por separado (ICS/LABA más LAMA, tomados por separado). Los resultados avalan que la combinación triple a dosis fijas de Chiesi logró lo siguiente:

-Reducción de las reagudizaciones moderadas o graves en un 20% en comparación con tiotripio (LABA)
-Un aumento estadísticamente significativo en la función pulmonar matutina, antes de tomar la primera dosis diaria: El FEV1 (volumen espiratorio máximo en el primer segundo) fue 61 ml mayor, de media, en comparación con tiotripio (LAMA).

Además, la eficacia y la seguridad de la combinación triple a dosis fijas de Chiesi fueron comparables a las del tratamiento triple con los componentes por separado, con el beneficio adicional de que los pacientes pueden usar un único inhalador.

Resultados positivos del estudio SLS (Salford Lung Study)
A todo esto, las compañías GlaxoSmithKline plc (LSE/NYSE: GSK) e Innoviva, Inc. (NASDAQ: INVA) han anunciado que los resultados positivos procedentes del innovador estudio SLS (Salford Lung Study) han sido publicados en la revista científica ‘New England Journal of Medicine’ (NEJM). El estudio SLS, del que se anunciaron los resultados preliminares en mayo de este año, fue diseñado para evaluar la efectividad y seguridad de Relvar® Ellipta® (furoato de fluticasona/vilanterol  FF/VI 92/22mcg) frente al tratamiento habitual en pacientes con EPOC, en un entorno de práctica clínica habitual. Los resultados del estudio se han presentado durante el congreso internacional de la Sociedad Europea de Respiratorio (ERS) el domingo 4 de septiembre en Londres (número de abstract: OA249).

En aquellos pacientes que habían exacerbado en el año previo al inicio del estudio y que recibieron tratamiento con Relvar® Ellipta®, se demostró una reducción estadísticamente significativa de 8.4% (p=0,025; 95% IC 1,1 -15,2) en la variable principal del estudio, que fue la tasa de exacerbaciones moderadas o graves, en comparación con aquellos pacientes que recibieron tratamiento habitual. La mayoría de los pacientes del estudio en tratamiento habitual estaban recibiendo un régimen terapéutico que contenía un corticosteroide inhalado (ICS) (88%). Se observó una reducción similar (8,0%; p=0,047; 95% IC 0,11 -15,4) en las exacerbaciones en aquellos pacientes que en situación basal estaban recibiendo tratamiento con una combinación ICS/LABA (agonista β2-adrenérgico de acción prolongada, LABA por sus siglas en inglés) y que fueron asignados a la rama de FF/VI 92/22 mcg.

Ultibro Breezhaler, más eficaz que Seretide en reducción de exacerbaciones
Por otro lado, nuevos análisis del estudio comparativo FLAME confirmaron que Ultibro® Breezhaler® es una opción más efectiva que Seretide® para pacientes con riesgo de exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en diferentes subgrupos de pacientes[11-20]. Dichos hallazgos se presentan en el Congreso Internacional de la European Respiratory Society (ERS). En los nuevos análisis, una dosis diaria de Ultibro Breezhaler 110/50 mcg demostró un descenso consistente en la tasa de todas las exacerbaciones (leves, moderadas y graves)[11], independientemente de la edad, el tabaquismo, el historial de exacerbaciones, la gravedad de la enfermedad[12], los niveles de eosinófilos (un tipo de glóbulos blancos)[13] y el uso previo de corticosteroides inhalados (ICS)[14,15] versus dos dosis diarias de Seretide 50/500 mcg. En concreto, entre los pacientes con las formas más graves de la EPOC**, Ultibro Breezhaler redujo significativamente la tasa de exacerbaciones y mejoró su estado de salud frente a la combinación de ICS/LABA***usada habitualmente[16]. Además, los pacientes que usaron Ultibro Breezhaler necesitaron menos medicación de rescate durante el día[17].

Los nuevos análisis presentados en el Congreso de la ERS 2016 también mostraron que, comparado con Seretide, Ultibro Breezhaler se asociaba a menos efectos sistémicos, en concreto el deterioro  de la función suprarrenal[18], que regula la producción natural de hormonas. Ya previamente se había observado que  Ultibro Breezhaler está relacionado con un número significativamente menor de casos de neumonía que la combinación ICS/LABA[21].

Bibliografía
1. Singh D, Papi A, Corradi M, Montagna I, Francisco C, Cohuet G, Vezzoli S, Scuri M, and Vestbo J.. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2 agonist for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Accepted (2016) THELANCET-D-16-04974R1, S0140-6736(16)31354-X
2. Singh D, Corradi M, Montagna I, Cohuet G, Francisco C, Vezzoli S, Muraro A, Petruzzelli S, Scuri M, and Vestbo J. TRINITY: A phase III study to compare the efficacy and safety of an extrafine triple combination of beclometasone dipropionate (BDP), formoterol fumarate (FF), and glycopyrronium bromide (GB) pMDI (CHF5993) with tiotropium (Tio) and a free triple combination of BDP/FF (Foster®) + Tio in COPD patients. Accepted 2016 ERS conference, London: Late breaking topics in airways disease: Oral presentation, Monday September 5. Room C (10:45-12.45)
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, Progetto Mondiale BPCO, aggiornamento 2016 (www.goldcopd.org).
4. Gupta PP, Yadav R, Verma M, Gupta KB, Agarwal D. High-resolution computed tomography features in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Singapore Med J 2009; 50 (2): 193-200
5. Calverley PM, Kuna P, Monsó E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, Varoli G, Papi A, Brusasco V. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir Med 2010; 104: 1858-68
6. Celli BR et al., An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: research questions in COPD. Eur Respir J 2015; 45: 879 – 905
7. Progetto Libra 2010, Road Map BPCO, Rinite e Asma. www.goldcopd.it
8. Gard Italy: Sorveglianza nell'ambito delle patologie respiratorie, 25 giugno 2015
9. Groenewegen KH, Schols AM, Wouters EF. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003;124:459-67
10. Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Hodder R. Living with chronic obstructive pulmonary disease: A survey of patients' knowledge and attitudes. Respiratory Medicine (2009) 103, 1004-12.
11. Wedzicha J, Vogelmeier CF, Ayers T et al. Once-daily indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) reduces all exacerbations compared with twice-daily salmeterol/fluticasone (SFC) in COPD patients with ≥1 exacerbation in the previous year: the FLAME study. [ERS 2016 abstract 852871; Session 183; Date: September 4, 2016 Time: 12:50-14:40].
12. Wedzicha J, Chapman KR, FowlerTaylor A et al. Indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) reduces exacerbations compared with salmeterol/fluticasone (SFC) in various subgroups from the FLAME study. [ERS 2016 abstract 852899; Session 183; Date: September 4, 2016 Time: 12:50-14:40].
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14. Patalano F, Wedzicha J, Vestbo J et al. Indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) reduces exacerbation and improves lung function versus salmeterol/fluticasone (SFC) in patients with and without prior ICS use: the FLAME study. [ERS 2016 abstract 852689; Session 183; Date: September 4, 2016 Time: 12:50-14:40].
15. Wedzicha J, Mezzi K, Timothy RA et al. Indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) reduces the risk of exacerbations versus salmeterol/fluticasone (SFC) in moderate-to-very severe COPD patients irrespective of prior ICS/LABA/LAMA therapy: the FLAME study. [ERS 2016 abstract; Session 695; Date: September 7, 2016 Time: 09:30].
16. Larbig M, Vogelmeier CF, Roche N et al. Efficacy of indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) versus salmeterol/fluticasone (SFC) on exacerbations and health status in GOLD Group D COPD patients: the FLAME study. [ERS 2016 abstract 852867; Session 183; Date: September 4, 2016 Time: 12:50-14:40].
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20. Chapman KR, Roche N, Ayers T et al. Indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) is superior to salmeterol/fluticasone (SFC) in improving health status of patients with moderate-to-very severe COPD: Results from the FLAME study. [ERS 2016 abstract 852898; Session 183; Date: September 4, 2016 Time: 12:50-14:40].
21. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol/Glycopyrronium Versus Salmeterol/Fluticasone for COPD Exacerbations. New England Journal of Medicine. 2016. Available at: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1516385 [Accessed 29 July 2016].