Redacción Farmacosalud.com

La compañía AstraZeneca ha anunciado los resultados positivos de los ensayos clínicos Fase III SYGMA[1-2] de Symbicort® Turbuhaler® (budesónida/formoterol) administrado como tratamiento de rescate antiinflamatorio en comparación con dos diferentes regímenes de tratamiento en pacientes con asma leve. Los datos se han publicado en la revista ‘New England Journal of Medicine’[1,2] y se presentaron recientemente en el Congreso Internacional de 2018 de la Sociedad Torácica Americana (ATS, por sus siglas en inglés)[3-4]. Los ensayos clínicos SYGMA se diseñaron para evaluar la eficacia de budesónida/formoterol Turbuhaler®, utilizado solo a demanda, como tratamiento de rescate antiinflamatorio frente a los actuales tratamientos estándar en asma leve:

• Como terapia de rescate, en lugar del agonista β2-adrenérgico de acción corta (SABA, por sus siglas en inglés) también utilizado a demanda.
• Como una alternativa al tratamiento de mantenimiento (budesónida dos veces al día, corticosteroide inhalado -ICS, por sus siglas en inglés- junto a SABA a demanda).

Alcanzando el objetivo primario de eficacia
Ambos ensayos alcanzaron su objetivo primario de eficacia para el que fueron diseñados ambos estudios. Los resultados de los objetivos de eficacia primarios y secundarios claves resultaron:

• Budesónida/formoterol Turbuhaler® a demanda demostró superioridad en control de los síntomas del asma (34,4% frente 31,1%), endpoint primario del estudio SYGMA 1, a través de  registros electrónicos con buen control del asma semanales (eWCAW, por sus siglas en inglés) y una reducción del 64% en las exacerbaciones frente a SABA a demanda[2,4].
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® a demanda resultó no ser inferior al tratamiento con budesónida dos veces al día junto con SABA a demanda en la reducción del riesgo de exacerbaciones (0,11 frente 0,12)[1], adicionalmente, los pacientes tratados con budesónida/formoterol Turbuhaler® requirieron un 75% menos de dosis de corticoides[1,3].
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® solo a demanda no alcanzó la significación estadística para demostrar no-inferioridad en los eWCAC frente a budesónida dos veces al día junto con SABA[2,4].

Escaso uso de los tratamientos de mantenimiento antiinflamatorio
En palabras de Paul M. O’Byrne, decano y vicepresidente de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de McMaster, Canadá, e investigador y coordinador internacional de SYGMA 1, “el asma es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias. Sabemos que millones de pacientes en todo el mundo dependen excesivamente de su medicación de rescate, que mejora los síntomas, pero no trata la inflamación, y usan poco los tratamientos de mantenimiento antiinflamatorio”. En este sentido, “los ensayos SYGMA proporcionan nuevos datos importantes que podrían mejorar el tratamiento del asma leve y dar información sobre las pautas de manejo de la enfermedad”.

El programa de ensayos SYGMA comprende SYGMA 1 y 2: dos ensayos Fase III de 52 semanas con más de 8.000 pacientes[5]. SYGMA 1 evaluó budesónida/formoterol Turbuhaler® (200/6 µg*) a demanda, comparado con terbutalina (0.5 mg†) a demanda y budesónida (200 µg) dos veces al día más terbutalina (0.5 mg†) a demanda[2]. SYGMA 2 evaluó budesónida/formoterol Turbuhaler® (200/6 µg*) a demanda, en comparación con budesónida (200 µg) dos veces al día como terapia de mantenimiento más terbutalina (0,5 mg†) a demanda[1]. Los datos de seguridad y tolerabilidad de budesónida/formoterol Turbuhaler® a demanda fueron consistentes con el perfil del medicamento[1,2]. Los eventos o acontecimientos adversos más comúnmente reportados fueron infección del tracto respiratorio superior (ITRS), ITRS viral, asma, faringitis, bronquitis, cefalea y rinitis alérgica[1,2].

En España, actualmente budesónida/formoterol Turbuhaler de AstraZeneca está indicado para el tratamiento habitual del asma, cuando es adecuado el uso de una combinación (un corticoide inhalado y un agonista β-adrenérgico de acción larga) en pacientes que no estén controlados adecuadamente con corticoides inhalados y con agonistas β2-adrenérgico de acción corta inhalados a demanda y en pacientes que ya estén adecuadamente controlados con corticoides inhalados y con agonistas β2-adrenérgico de acción larga[6].

El asma es una enfermedad respiratoria crónica común y afecta a la salud y la vida cotidiana de aproximadamente 334 millones de adultos y niños en todo el mundo[7]. Se caracteriza por disnea y sibilancias recurrentes, de gravedad y frecuencia variables de una persona a otra[8]. El asma es una enfermedad inflamatoria con brotes de inflamación recurrentes (la causa) y síntomas (la consecuencia)[9-11]. Entre el 50 y 75% de los pacientes con esta patología tienen asma leve[12], y la inflamación de las vías respiratorias es una característica distintiva del asma[9]. El manejo de dicha afección, por tanto, debería dirigirse a la resolución de este proceso inflamatorio[9].

Sobre el programa de ensayo SYGMA
El programa de ensayos SYGMA (SYmbicort Given ‘as needed’ in Mild Asthma) está compuesto por dos ensayos de Fase III, de 52 semanas, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, en grupos paralelos, con más de 8.000 pacientes de más de 12 años de edad con un diagnóstico clínico de asma durante al menos seis meses, que reunían los criterios para recibir tratamiento con dosis bajas de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS)[5].

• En SYGMA 1, 3.849 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con budesónida/formoterol Turbuhaler® (200/6 µg*) a demanda o al tratamiento con terbutalina (0,5 mg†) a demanda y budesónida (200 µg) dos veces al día más  terbutalina (0).5 mg†) a demanda[2]. El objetivo principal fue demostrar que budesónida/formoterol administrado a demanda es superior al tratamiento con terbutalina a demanda, medida por los registros electrónicos de las semanas con buen control del asma[2].
• En SYGMA 2 4.215 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con budesónida/formoterol Turbuhaler® (200/6 µg*) a demanda, o al tratamiento con budesónida (200 µg), como tratamiento de mantenimiento dos veces al día junto con terbutalina (0,5 mg†) a demanda[1]. El objetivo principal fue demostrar que budesónida/formoterol administrado a demanda, no es inferior a budesónida más terbutalina a demanda en reducir la tasa relativa anual de exacerbaciones graves de asma‡[1].

Los resultados de los objetivos primarios y secundarios de eficacia fueron:

SYGMA 1: frente SABA a demanda
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® usado a demanda proporcionó un control superior de los síntomas del asma frente al SABA utilizado a demanda, evaluado acorde con los registros electrónicos de las semanas con buen control del asma (eWCAW, por sus siglas en inglés) (34,4% frente 31,1%), como objetivo primario de eficacia[2].
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® usado a demanda redujo en un 64% la tasa anual de exacerbaciones graves en comparación al tratamiento con SABA a demanda” (0,07 frente 0,20)[2].

SYGMA 1: frente a budesónida dos veces al día junto con SABA a demanda
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® usado a demanda no demostró no-inferioridad frente al tratamiento de mantenimiento con budesónida dos veces al día más SABA a demanda, medido por los eWCAW (34,4% frente a 44,4%)[2].
• La tasa de exacerbaciones severas en el grupo tratado con budesónida/formoterol Turbuhaler® o el grupo tratado con budesónida de mantenimiento no difirió significativamente (0,07 frente 0,09)[2].

SYGMA 2: frente a budesónida dos veces al día junto con SABA a demanda
• Budesónida/formoterol Turbuhaler® usado a demanda no fue inferior al tratamiento con budesónida dos veces al día + SABA a demanda en la reducción del riesgo de exacerbaciones (0,11 frente 0,12), la variable principal de eficacia[1]; adicionalmente, los pacientes tratados con budesónida/formoterol Turbuhaler® requirieron un 75% menos de dosis de corticoides[1].
• El cambio en la puntuación ACQ-5 (cuestionario para la evaluación de control de síntomas) mostró una diferencia de 0,11 unidades a favor del tratamiento con budesónida dos veces al día + SABA a demanda[1].

* Corresponde a una dosis administrada de budesónida/formoterol de 160/4,5 µg.
† Corresponde a una dosis de 0,4 mg de terbutalina administrada con Turbuhaler®.
‡ Las exacerbaciones graves se definen como el empeoramiento del asma que requiere el uso de corticosteroides. sistémicos durante ≥3 días, la hospitalización o la visita al servicio de urgencias requiriendo corticosteroides sistémicos.
*pMDI: budesonida/formoterol pMDI no está autorizado para su uso en el tratamiento del asma en la Unión Europea.

Referencias
1. Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, et al. As-needed budesonide formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med. 2018;  378: 1877-1887
2. O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Inhaled combined budesonide formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med. 2018; 378: 1865-1876.
3. Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, et al. Severe exacerbations and inhaled corticosteroid load with as-needed budesonide/formoterol vs maintenance budesonide in mild asthma. American Thoracic Society 2018 International Congress. Abstract Number: A7654 / P917.
4. O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of as-needed budesonide/formoterol in mild asthma. American Thoracic Society 2018 International Congress. Abstract Number: A7655 / P918.
5. O’Byrne PM, FitzGerald JM, Zhong N, et al. The SYGMA programme of phase 3 trials to evaluate the efficacy and safety of budesonide/formoterol given “as needed” in mild asthma: study protocols for two randomised controlled trials. Trials. 2017; 18: 12.
6. Ficha técnica de Symbicort Turbuhaler. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/63956/63956_ft.pdf
7. The Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2014. [Online]. Available at: http://www.globalasthmanetwork.org/publications/Global_Asthma_Report_2014.pdf [Last accessed 16 May 2018].
8. From: Section 2, Definition, Pathophysiology and Pathogenesis of Asthma, and Natural History of Asthma. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Asthma Education and Prevention Program, Third Expert Panel on the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute (US), 2007.
9. Beasley R, Burgess C, Crane J, et al. Pathology of asthma and its clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 1993; 92: 148–154.
10. Busse WW, Lemanske RF. Asthma. N Engl J Med. 2001; 344: 350–362.
11. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from: www.ginasthma.org [last accessed 16 May 2018].
12. Dusser D, Montani D, Chanez P, et al. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy. 2007; 62(6): 591–604