Redacción Farmacosalud.com

Llega a España Darzalex® (daratumumab) en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) no candidatos a trasplante. La aprobación de daratumumab + VMP está basada en los resultados del estudio Alcyone. Con la nueva combinación, la supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLP) “ha mejorado de una manera significativa y el hecho de añadir daratumumab al esquema VMP reduce la probabilidad de progresar y/o de morir en un 57%. Los datos de Supervivencia Global (SG) todavía no son maduros, pero se ha evaluado la SLP2, que es un subrogado para la SG, y se observa un beneficio”, explica a www.farmacosalud.com la Dra. María Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca.

Al esquema daratumumab + VMP se le conoce como DVMP. La SLP2 es el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento que se está evaluando (en el caso del Alcyone, el inicio de DVMP / VMP) hasta la aparición de la segunda recaída, e incluye la duración de las dos remisiones. Este concepto de SLP se utiliza para evaluar el posible efecto del primer tratamiento sobre la evolución del paciente con el tratamiento que recibe para la siguiente recaída. Es decir, en este caso, la SLP2 engloba la SLP obtenida en los pacientes tratados con DVMP o VMP (primera línea de tratamiento) y la SLP obtenida con la segunda línea de tratamiento [existen varias opciones terapéuticas para esa segunda línea]. Así, lo que se pretende observar es si, al tratar por ejemplo con DVMP frente a VMP, se inducen recaídas más agresivas o más difíciles de tratar con la siguiente línea de tratamiento que acorten la SLP2. Se evalúa, pues, el posible impacto negativo en el transcurso más inmediato de tratamiento del paciente, que sería la siguiente progresión. Aunque no se llega a ver la ‘foto completa’ de la SG del paciente, con este valor se observa lo que ocurre con la supervivencia del paciente más allá de la primera línea, hasta la segunda.

Daratumumab + VMP se ha incluido en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS) español para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con MM no candidatos a trasplante, informa Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson. Los pacientes no candidatos a TASPE (Trasplante Antólogo con células de Sangre Periférica) serían aquellos con una edad cronológica por encima de 65 o 70 años o más jóvenes, pero con comorbilidades que afectan a órganos vitales (corazón, riñón…) y que hacen imposible la realización del TASPE.

Un anticuerpo monoclonal, un inhibidor de proteasoma, un alquilante y un corticoide
Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer y unirse a la proteína CD38, que se encuentra expresada de manera universal en las células del mieloma múltiple. Gracias a su mecanismo de acción -unirse a la proteína CD38-, induce la muerte de las células de mieloma por acción directa, y estimula el sistema inmune[2]. Bortezomib es un inhibidor de proteasoma. melfalán es un agente alquilante y prednisona es un corticoide.

La aprobación de daratumumab en combinación con VMP está basada en los resultados del ensayo randomizado Alcyone[1], dirigido por la Dra. Mateos. “Esta aprobación significa que un mayor número de pacientes pueden beneficiarse del fármaco. Es sabido que, a lo largo de la evolución de la enfermedad, se pierden pacientes y la situación ideal es utilizar los fármacos más efectivos en primera línea”, señala a través de un comunicado la facultativa, para quien “añadir Darzalex a uno de los tratamientos que utilizamos actualmente (VMP) va a suponer ofrecer a los pacientes más y mejores respuestas, además de más duraderas y probablemente una supervivencia global más prolongada”.

Desde la perspectiva de la atención farmacéutica, el presidente de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y jefe del Servicio de Farmacia en el Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), el Dr. Miguel Ángel Calleja, considera que “Darzalex en primera línea en combinación con VMP consigue multiplicar los resultados en eficacia que teníamos hasta ahora con VMP”. La Comisión de Precios de Medicamentos y Productos Sanitarios ha tenido en cuenta como criterios de financiación del fármaco que aporta un “valor terapéutico y social” y “un beneficio clínico incremental teniendo en cuenta su relación coste-efectividad”, remarca. “Esta es una excelente noticia para la farmacia hospitalaria y los pacientes”, subraya el presidente de la SEFH.

El segundo cáncer hematológico más común
Por su parte, el director de Government Affairs & Market Access de Janssen, Antonio Fernández, afirma que “en Janssen estamos orgullosos de que los pacientes españoles diagnosticados de mieloma múltiple puedan beneficiarse del primer y único anticuerpo monoclonal disponible en España como terapia inicial. Tenemos el compromiso con los pacientes con mieloma múltiple de desarrollar y poner a su disposición soluciones innovadoras que ayuden a prolongar y mejorar su calidad de vida”.

El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común[3]. En España se diagnostican aproximadamente 3.260 nuevos casos cada año[4], situándose la media de edad de detección en los 66-70 años[5]. En el estudio Alcyone participaron 706 sujetos de más de 65 años con MM de nuevo diagnóstico que no podían someterse a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (trasplante de las propias células productoras de sangre del paciente). Sus resultados han demostrado que añadir daratumumab a VMP reduce en más de un 57% la probabilidad que los pacientes tienen de progresar o de morir con respecto al uso únicamente de VMP. Además, se ha observado como más de un 90% de los enfermos que reciben daratumumab más VMP responden al tratamiento[1].

“Es importante subrayar que la tasa de remisión completa es del 45%, siendo el doble aproximadamente en comparación a recibir sólo VMP. Además, un 27% de los pacientes consigue alcanzar enfermedad mínima residual negativa, lo que supone cuatro veces más de lo que podían alcanzar recibiendo VMP sin el anticuerpo monoclonal”, asevera la Dra. Mateos. “Todo ello permite, por primera vez, que los pacientes que no son candidatos a trasplante puedan beneficiarse de una combinación basada en VMP junto con el anticuerpo monoclonal”, agrega Mateos. En este estudio, enfermedad mínima residual (EMR) significa que la enfermedad no se detecta a través de técnicas moleculares de alta sensibilidad, lo que se traduce finalmente en que en ese 27% de salientes con EMR negativa “no somos capaces de detectar una célula tumoral de entre 100.000 células normales. Es un marcador excelente que predice supervivencia libre de progresión y supervivencia global”, detalla la experta.

Además, el uso en primera línea de daratumumab junto al tratamiento estándar no comporta más toxicidad[1]. El representante de la SEFH precisa que “la incorporación de un fármaco nuevo a otro ya existente supone en algunas ocasiones un aumento de la toxicidad. Sin embargo, Darzalex, al incorporarse a VMP, ha sido muy bien tolerado por los pacientes incluidos en el ensayo, teniendo en cuenta que el mieloma múltiple es una neoplasia que se da fundamentalmente en pacientes mayores de 65 años”.

El diagnóstico del MM en una edad avanzada y el envejecimiento progresivo de los afectados puede condicionar la presencia de diferentes comorbilidades o fragilidades que condicionen su tratamiento, con el que se busca un beneficio clínico, pero también una supervivencia con calidad de vida. Según la Dra. Mateos, “daratumumab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado como agente único para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída hace unos años y ahora es el primero en ser aprobado en primera línea para pacientes no candidatos a trasplante en este momento, y, por ello, aplicable a todos los subgrupos de esta población de pacientes por su eficacia, pero también por su perfil de toxicidad, que hace que no exista prácticamente ninguna contraindicación para su uso”.

Esquema de administración

En cuanto al esquema de administración de la nueva combinación, cabe destacar que los nueve primeros ciclos tienen una duración de 6 semanas cada uno: Daratumumab se administra en este esquema por vía intravenosa, semanalmente (una vez por semana) durante el primer ciclo y cada 3 semanas durante los siguientes ciclos 2 al 9. A partir del ciclo 10, los ciclos tienen una duración de 4 semanas y daratumumab se administra una vez al mes.

• Bortezomib se administra por vía subcutánea los días 1, 4, 8 y 11; 22, 25, 29 y 32 durante el primer ciclo y durante los ciclos 2 a 9 se administra los días 1, 8, 22 y 29.
• Melfalán se da por vía oral a dosis de 9 mg/m2 durante los días 1 a 4 de cada ciclo 1-9
• Prednisona se da por vía oral a dosis de 60mg/m2 durante los días 1 a 4 de cada ciclo 1-9.
• El VMP se para tras 9 ciclos.
• Daratumumab será utilizado en un futuro de modo subcutáneo a dosis plana de 1800 mg e infusión en 5 minutos.

Durante la última década, el esquema VMP ha sido un estándar de tratamiento para el mieloma múltiple en España, tanto por sus buenos resultados como por su buena tolerancia entre los enfermos, lo que ha conllevado su uso de forma habitual en los hospitales. “Darzalex asociado a VMP viene a mejorar la eficacia de un esquema muy utilizado en España”, comenta Calleja, de ahí que esta amplia utilización del VMP garantice que “la seguridad del tratamiento va a ser la máxima”.

“Una herramienta que va a cambiar el paradigma de tratamiento del MM”
Las cualidades mencionadas permiten que la nueva terapia cumpla con el objetivo que el Dr. Calleja define para la farmacia hospitalaria: “Conseguir los mejores resultados en salud para los pacientes mediante el uso adecuado de medicamentos. Y esto significa que buscamos los medicamentos más efectivos, más seguros y más eficientes”. Con respecto a las perspectivas de futuro, el presidente de la SEFH indica que daratumumab es una inmunoterapia que aumenta la eficacia de otros muchos esquemas de tratamiento que se utilizan en MM. “Por tanto, va a ser una herramienta que va a cambiar el paradigma del tratamiento del mieloma múltiple en pacientes no candidatos a trasplante”, certifica el especialista.

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie con una expresión elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[6,7] Se cree que  daratumumab induce la muerte de las células tumorales a través de diferentes mecanismos de acción mediados por el sistema inmunitario, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares intracelulares causan su muerte[8].  Un subgrupo de células supresoras derivadas de estirpe mieloide (MDSC), linfocitos T reguladores CD38+ (Tregs) y linfocitos B CD38+ (Bregs) disminuyeron con daratumumab[8].

En Europa, daratumumab está indicado en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, cuyo tratamiento previo incluía un inhibidor del proteasoma y un inmunomodulador y que han presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento, y en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido un tratamiento previo como mínimo[9].

El mieloma múltiple es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y que se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas[10]. Más de 45.000 personas fueron diagnosticadas de mieloma múltiple en Europa en 2016 y más de 29.000 pacientes fallecieron[11]. Hasta la mitad de los pacientes recién diagnosticados no alcanzan la supervivencia a los cinco años[12], y casi el 29% de los enfermos con MM fallecen en el año siguiente al diagnóstico[13].

Si bien el tratamiento puede inducir la remisión, desgraciadamente lo más probable es que los pacientes recaigan, ya que actualmente esta patología no tiene cura[14]. El mieloma múltiple refractario se produce cuando la enfermedad progresa en el paciente durante los 60 días siguientes al último tratamiento[15,16]. El cáncer en recaída se produce cuando la afección reaparece después de un período de remisión inicial, parcial o completa[17]. Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero a menudo la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones[18]. Los enfermos que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico desfavorable y disponen de pocas opciones terapéuticas[19].

Referencias
1. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma N Engl J Med 2018; 378:518-528. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714678
2. Darzalex (daratumumab). Información general sobre Darzalex y sobre los motivos por los que se autoriza su uso en la UE. EMA/551466/2018 - EMEA/H/C/004077 https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/darzalex-epar-medicine-overview_es.pdf
3. Pallister CJ et al. (2011). In: Haematology. Banbury: Scion Publishing;  p296-314. 2. Spicka I. (2014). Comput Struct Biotechnol J. 10(16): 38-40.]
4. GLOBOCAN 2018. Graph production: Global Observatory (http://gco.iarc.fr/) International Agency for Research on Cancer 2019.
5. Kazandjian D. (2016). Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignancy. Seminars in oncology, 43(6), 676–681.
6. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
7. Sanchez L, et al. J Hematol Oncol. 2016 Jun 30;9(1):51. doi: 10.1186/s13045-016-0283-0.
8. Darzalex summary of product characteristics, December 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.  Last accessed February 2019.
9. ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed February 2019.
10. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed February 2019.
11. GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed February 2019.
12. De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
13. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
14. Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.
15. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Last accessed February 2019.
16. Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
17. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Last accessed February 2019.
18. American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Last accessed February 2019.
19. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.