Redacción Farmacosalud.com

Janssen-Cilag International NV (“Janssen”) ha presentado datos del estudio en fase 3 ALCYONE que demuestran que Darzalex® (daratumumab) en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) mejoró significativamente los resultados clínicos, incluida una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50%, en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (TAPH)[1]. Estos datos se aceptaron como resumen de última hora (LBA) para ser presentados en el 59º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrado en Atlanta, (Abstract LBA-4).[1] Los hallazgos del estudio se publicaron simultáneamente en la revista ‘New England Journal of Medicine’ (NEJM)[2].

Daratumumab está indicado actualmente para uso en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido anteriormente al menos un tratamiento[3] y como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, cuyo tratamiento previo incluya un inhibidor del proteosoma (IP) y un inmunomodulador, y que hayan experimentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.[3]

Apoyo claro a la pauta de primera línea con daratumumab
“Estos resultados de fase 3 con daratumumab demuestran mejorías clínicamente significativas, con un perfil de seguridad manejable en pacientes de nuevo diagnótico no candidatos a trasplante”, explica la Dra. María Victoria Mateos, Ph.D., investigadora principal del estudio ALCYONE y directora de la Unidad de Mieloma en el Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL Salamanca, España. “Es fundamental elegir la pauta de tratamiento correcta para los pacientes recién diagnosticados, en especial si no son aptos para el trasplante, porque estos pacientes suelen tener mayor edad y son más frágiles. Estos resultados apoyan con claridad la pauta de primera línea con daratumumab, un nuevo tratamiento de referencia para los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico y no aptos para trasplante”.

Tras una mediana de seguimiento de 16,5 meses, daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50%, en comparación con el tratamiento solo con VMP (razón de riesgos instantáneos [RRI] = 0,50; IC 95% [0,38-0,65], p<0,0001)[1]. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) con daratumumab- VMP no se ha alcanzado todavía, en comparación con una mediana estimada de SLP de 18,1 meses en los pacientes tratados solo con VMP.[1] Aparte de la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, daratumumab mejoró significativamente la tasa de respuestas globales (TRG) (90,9% frente al 73,9%) en comparación con VMP solo, lo que incluye tasas de respuesta completa estricta (RCe) de más del doble (18% frente al 7%) y tasas significativamente mejores de respuesta completa (RC) o mejor (43% frente al 24%) así como de muy buena respuesta parcial (MBRP) o mejor (71% frente al 50%) y [1] Los pacientes tratados con daratumumab experimentaron también un incremento en más del triple de la tasa de enfermedad mínima residual (EMR) negativa (22% frente al 6%) en comparación con los pacientes tratados solo con VMP.[1]

Acontecimientos adversos más frecuentes
Los acontecimientos adversos de grado 3/4 más frecuentes (≥ 10 %), surgidos durante el tratamiento, fueron neutropenia (40% frente al 39%), trombocitopenia (34% frente al 38%), anemia (16% frente al 20%) y neumonía (11% frente al 4%).[1] Un paciente en cada brazo tuvo que suspender el tratamiento por neumonía y un 0,9% suspendió daratumumab debido a una infección[1,4]. El 28% de los pacientes experimentó reacciones relacionadas con la infusión (RRI) a causa de daratumumab, y la mayoría de estas reacciones se produjeron durante la primera infusión[1,4]. En el grupo de daratumumab-VMP, el 38% de los pacientes experimentó un acontecimiento adverso grave (AAG), en comparación con el 33% del grupo de VMP. Los AAG más frecuentes (≥ 2 %) (daratumumab-VMP en comparación con VMP) fueron neumonía (10% frente al 3%), bronquitis (2% frente al 1%), infección de las vías respiratorias inferiores (2% frente al 1%), infección de las vías respiratorias superiores (2% frente al 1%), anemia (2% frente al 3%), insuficiencia cardiaca (0% frente al 2%) y neutropenia febril (1% frente al 2%).[4]

El 21 de noviembre de 2017, Janssen presentó la solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para ampliar la autorización de comercialización existente de daratumumab en combinación con VMP en esta población de pacientes[5]. Si se aprueba, sería la primera indicación de daratumumab en el tratamiento de primera línea y la cuarta con los distintos esquemas. Paralelamente, también el 21 de noviembre de 2017, Janssen presentó también la solicitud complementaria de autorización de fármaco biológico (sBLA) a la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. para daratumumab en esta población de pacientes. Además, se ha requerido una evaluación prioritaria de esta sBLA, lo que acortaría la evaluación de la FDA a seis meses, en comparación con los 10 meses de la evaluación habitual. Si se aprueba, sería la quinta indicación de daratumumab en EE.UU[6]

Acerca del estudio ALCYONE
En el estudio en fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto ALCYONE (MMY3007) se incluyó a 706 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a TAPH con quimioterapia a dosis altas. En el grupo de daratumumab, la mediana (intervalo) de la edad era de 71 (40-93) años; el 30 % de los pacientes tenían ≥ 75 años y el 46 % eran varones.[1] Se aleatorizó a los pacientes a recibir nueve ciclos de VMP junto con daratumumab hasta progresión o solo nueve ciclos de VMP.[1] En el grupo de daratumumab-VMP, los pacientes recibieron 16 mg/kg de daratumumab una vez a la semana durante seis semanas (ciclo 1; 1 ciclo = 42 días) y luego una vez cada tres semanas (ciclos 2-9). Después de los nueve ciclos, los pacientes del grupo de daratumumab-VMP siguieron recibiendo 16 mg/kg de daratumumab una vez cada cuatro semanas hasta progresión de la enfermedad.[1]

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa sobre CD38, una proteína de superficie que se encuentra sobreexpresada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[7-9] Se piensa que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la cual una serie de pasos moleculares en la célula causan su muerte.[3]

Un grupo de células supresoras de origen mieloide (MDSC), linfocitos T reguladores CD38+ (Tregs) y linfocitos B CD38+ (Bregs) disminuyeron con daratumumab.[3] Daratumumab se está evaluando en un programa de desarrollo clínico integral en una serie de contextos de tratamiento en el mieloma múltiple, como el tratamiento de primera línea y la recaída.[10-18] Se están realizando o están programados más estudios para valorar su potencial en una indicación de tumores sólidos y en otras enfermedades malignas y premalignas con expresión de CD38, como el mieloma quiescente.[19-22]

Bibliografía
1. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients (Pts) ineligible for transplant (ALCYONE). Presented at 59th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology, Atlanta, GA, USA, 9-12 December 2017; abstract LBA-4.
2. Mateos MV, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan and prednisone for untreated myeloma. XXX
3. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, August 2017. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf Last accessed December 2017.
4. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients (Pts) ineligible for transplant (ALCYONE). Oral presentation at 59th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology, Atlanta, GA, USA, 9-12 December 2017.
5. Janssen. Janssen seeks expanded use of DARZALEX®▼ (daratumumab) from EMA in newly diagnosed multiple myeloma. Press release 21 November 2017. Available at: http://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/dara_ema_frontline_combination_filing_press_release_final_emea_approved_2017_11_21.pdf  Last accessed December 2017.
6. Janssen. Janssen submits application to U.S. FDA to expand indication for DARZALEX® (daratumumab) combination therapy for patients with newly diagnosed multiple myeloma who are transplant ineligible. Press release November 21, 2017. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-submits-application-to-us-fda-to-expand-indication-for-darzalex-daratumumab-combination-therapy-for-patients-with-newly-diagnosed-multiple-myeloma-who-are-transplant-ineligible Last accessed December 2017.
7. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
8. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.
9. Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.
10. ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed December 2017.
11. ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed December 2017.
12. ClinicalTrials.gov. A Study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed December 2017.
13. ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed December 2017.
14. ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed December 2017.
15. ClinicalTrials.gov. A study of VELCADE (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific Region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed December 2017.
16. ClinicalTrials.gov. Compare progression free survival btw daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed December 2017.
17. ClincalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed December 2017.
18. ClinicalTrials.gov. A study of subcutaneous versus (vs.) intravenous administration of daratumumab in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT03277105. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105 Last accessed December 2017.
19. ClinicalTrials.gov. A study of daratumumab in combination with atezolizumab compared with atezolizumab alone in participants with previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer (DARZALEX). NCT03023423. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023423 Last accessed December 2017.
20. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed December 2017.
21. ClinicalTrials.gov. A study to assess the clinical efficacy and safety of daratumumab in participants with relapsed or refractory natural killer/T-cell lymphoma (NKTCL), nasal type. NCT02927925. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02927925 Last accessed December 2017.
22. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the efficacy and safety of daratumumab in combination with cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone (CyBorD) compared to CyBorD alone in newly diagnosed systemic amyloid light-chain (AL) amyloidosis. NCT03201965. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03201965 Last accessed December 2017.