Redacción Farmacosalud.com

Alexion, AstraZeneca Rare Disease, anuncia que el Ministerio de Sanidad ha incluido Voydeya (danicopán) en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS) como tratamiento complementario a ravulizumab o eculizumab para adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que presentan anemia hemolítica residual. Esta decisión llega tras la aprobación de danicopán por parte de la Comisión Europea en 2024, visto bueno que se basó en los resultados del ensayo pivotal ALPHA de fase III, en el que se demostró la eficacia de este inhibidor oral del factor D, primero en su clase. El estudio mostró que danicopán mejora los niveles de hemoglobina y reduce la anemia y la fatiga en pacientes con HPN que, pese a estar tratados con inhibidores del C5, siguen presentando anemia secundaria a hemólisis extravascular (HEV) debido al bloqueo completo de C5^1-3.

Danicopán ha sido desarrollado como complemento al tratamiento estándar con ravulizumab o eculizumab para atender las necesidades de un subgrupo de pacientes con HPN que continúan experimentando síntomas de anemia residual relacionados con la HEV^2,3.

“La adición de Voydeya permite el control de la hemólisis intravascular sin que aparezca la extravascular”
“En pacientes con HPN tratados con inhibidores del C5 que presentan hemólisis extravascular clínicamente significativa, la adición de un inhibidor del factor D como Voydeya permite el control de la hemólisis intravascular sin que aparezca hemólisis extravascular. Los datos del ensayo ALPHA muestran mejoras sostenidas en los niveles de hemoglobina, en la reducción del requerimiento transfusional y en la fatiga, lo que respalda su valor clínico como complemento a ravulizumab o eculizumab²”, declara la Dra. Anna Gaya, miembro del Servicio de Hematología. Hemoterapia y Hemostasia, ICMHO, Hospital Clínic Barcelona.

El ensayo ALPHA de fase III evaluó la eficacia y seguridad de danicopán como complemento de ravulizumab o eculizumab en pacientes con HPN que experimentaban HEV clínicamente significativa. Los resultados mostraron que danicopán cumplió el criterio principal de cambio en los niveles de hemoglobina desde el inicio hasta la semana 12, así como todos los criterios secundarios clave, incluidos la independencia de transfusiones y el cambio en la puntuación de la escala FACIT-Fatigue (Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas – Fatiga). Asimismo, los resultados mostraron que danicopán fue, en general, bien tolerado, sin que se identificaran nuevas preocupaciones de seguridad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron pirexia, cefalea y aumento de las enzimas hepáticas^1,2.

HPN: un trastorno hematológico raro y potencialmente mortal
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hematológico raro, crónico, progresivo y potencialmente mortal. Se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos (hemólisis intravascular), así como por la activación de los glóbulos blancos y las plaquetas, lo que puede derivar en trombosis (coágulos sanguíneos)^4-6.

La HPN está causada por una mutación genética adquirida que puede ocurrir en cualquier momento después del nacimiento, lo que da lugar a la producción de células sanguíneas que carecen de algunas proteínas protectoras en su superficie. Vivir con HPN puede ser debilitante, y los signos y síntomas incluyen anemia, fatiga extrema, dolor abdominal, dificultad para tragar, disfunción eréctil, dificultad para respirar y orina de color oscuro. Sin embargo, la complicación más relevante es el aumento de la formación de coágulos sanguíneos. Esta trombosis es la principal causa de muerte en estos pacientes^4,7,8.

HEV: destrucción de glóbulos rojos fuera de los vasos sanguíneos
La hemólisis extravascular (HEV), es decir, la destrucción de glóbulos rojos fuera de los vasos sanguíneos, puede ocurrir en pacientes con HPN tratados con inhibidores de C5, una proteína terminal del complemento. Dado que la inhibición de C5 permite que los glóbulos rojos de pacientes con HPN sobrevivan y sigan circulando por el torrente sanguíneo, la HEV puede producirse cuando estos glóbulos rojos, ahora funcionales, son marcados por proteínas más proximales del complemento, que sigue hiperactivado, para ser eliminados por el bazo y el hígado^4,6,9-11.

Así pues, la HEV se da en aquellos pacientes con HPN que reciben tratamiento con inhibidores de C5, y es una de las razones por la cual los pacientes pueden seguir presentando anemia y requerir transfusiones. Un subgrupo de pacientes con HPN tratados con inhibidores del C5 experimenta anemia secundaria a esta HEV y solamente debe tratarse si esta anemia tiene relevancia clínica^{4,7,9,10,12-15}.

ALPHA es un ensayo pivotal global de fase III diseñado como estudio de superioridad para evaluar la eficacia y seguridad de Voydeya como complemento de la terapia con inhibidores de C5 (Soliris o Ultomiris) en pacientes con HPN que presentan HEV clínicamente significativa. En este ensayo a doble ciego, controlado frente a placebo y de dosis múltiples, los pacientes fueron aleatorizados para recibir Voydeya o placebo (2:1) además de su tratamiento habitual con Soliris o Ultomiris durante 12 semanas. Se realizó un análisis intermedio preestablecido una vez que los primeros 63 pacientes aleatorizados completaron las 12 semanas del periodo aleatorizado o abandonaron el tratamiento previamente.

A las 12 semanas, los pacientes que recibían placebo más Soliris o Ultomiris pasaron a recibir Voydeya con Soliris o Ultomiris, y aquellos que ya recibían Voydeya continuaron con el tratamiento durante 12 semanas más. Los pacientes que completaron ambos periodos (24 semanas) pudieron participar en una fase de extensión abierta de dos años y seguir recibiendo Voydeya junto con Soliris o Ultomiris. Esta fase del estudio sigue en curso^2,16.

Designación de Terapia Innovadora
Voydeya (danicopán) es un inhibidor oral del factor D, primero en su clase. Actúa inhibiendo selectivamente el factor D, una proteína clave del sistema del complemento que desempeña un papel esencial en la amplificación de la respuesta inmunitaria. Danicopán ha recibido la designación de Terapia Innovadora por parte de la FDA (Agencia del Medicamento de Estados Unidos y el estatus PRIME de la EMA (Agencia Europea del Medicamento). También cuenta con la designación de Medicamento Huérfano en EE.UU., la UE (Unión Europea) y Japón para el tratamiento de la HPN. Danicopán está aprobado en EE.UU., UE y Japón como tratamiento complementario a ravulizumab o eculizumab en adultos con HPN seleccionados.

Alexion también está evaluando danicopán como posible monoterapia para la atrofia geográfica en un ensayo clínico de fase II.

Referencias
1. Ficha técnica de VOYDEYA^® Alexion Europe SAS. Versión Enero 2025
2. Lee JW, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet Haematology. 2023;10(12):E955-E965. Accessed May 2025.
3. Kulasekararaj AG, et al. Prevalence of clinically significant extravascular hemolysis in stable C5 inhibitor-treated patients with PNH and its association with disease control, quality of life and treatment satisfaction. Presented at: European Hematology Association (EHA) Hybrid Congress. 8-11 June 2023; Frankfurt, Germany. Abs PB2056. Accessed May 2025.
4. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811. Accessed May 2025.
5. Griffin M, et al. Significant hemolysis is not required for thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2019;104(3):E94-E96. Accessed May 2025.
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7. Kulasekararaj AG, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood. 2019;133(6):540–549. Accessed May 2025.
8. Hillmen P, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism on patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110(12):4123-4128. Accessed May 2025.
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16. ClinicalTrials.gov. Danicopan as Add-on Therapy to a C5 Inhibitor in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Participants Who Have Clinically Evident Extravascular Hemolysis (EVH)(ALPHA). NCT Identifier: NCT04469465. Available here. Accessed May 2025.