Redacción Farmacosalud.com
La primera aproximación de terapia génica para tratar la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (MLC) ha sido designada como medicamento huérfano por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La decisión se ha tomado a raíz de una investigación en la que los científicos han conseguido revertir casi completamente, en ratones, la presencia de agua acumulada en forma de vacuolas en la mielina antes de que aparezcan los síntomas o, incluso mucho después de que hayan aparecido, logrando reducir así la sintomatología asociada a esta enfermedad ultrarrara. El novedoso tratamiento, cuyo promotor es el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ha merecido la designación de medicamento huérfano con motivo del proyecto liderado por el grupo de investigación en terapia génica que dirige la Dra. Assumpció Bosch en la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), junto con el grupo del Dr. Raúl Estévez del CIBERER en la Universidad de Barcelona (UB) y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL, en l’Hospitalet de Llobregat, en Barcelona). En el desarrollo del proyecto también han participado científicos vinculados al Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR, en Barcelona) y la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA).
Los investigadores Raúl Estévez y Assumpció Bosch
Fuente: CIBERER / Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER)
Hasta el momento, sólo existe tratamiento de soporte pero ninguna terapia curativa para los pacientes aquejados de MLC, una afección que puede estar causada por mutaciones en dos genes diferentes. “En la mayoría de los casos, la enfermedad es producida por mutaciones en uno de ellos, Mlc1”, explica mediante un comunicado el Dr. Estévez, a su vez experto en los mecanismos moleculares de la patología y miembro del Instituto de Neurociencias de la UB.
Posibilidad de corregir fenotipos clínicos asociados a la patología, incluso en etapas avanzadas
La leucoencefalopatía megalencefálica es una dolencia genética caracterizada por megalencefalia (agrandamiento cerebral) de aparición temprana, presencia de convulsiones epilépticas, discapacidad intelectual y problemas motores. Su diagnosis se establece mediante resonancia magnética del cerebro, cuya aplicación permite detectar si hay un incremento de la cantidad de agua en dicho órgano. Esta agua se acumula principalmente en la mielina en forma de vacuolas. Los modelos murinos en los que se ha eliminado el gen Mlc1 para poder crear un modelo de la enfermedad MLC y poder así desarrollar terapias, presentan también un incremento de agua en la mielina, principalmente en el cerebelo.
En ratones, a diferencia de lo que ocurre en humanos, la vacuolización de la mielina aparece de forma tardía. “Nuestro estudio inicial ha demostrado que la re-expresión de la proteína MLC1 antes de que aparezcan los síntomas o, más importante aún, incluso mucho después de que hayan aparecido, es capaz de revertir casi completamente la presencia de vacuolas. Esta reversibilidad del fenotipo vacuolizante también se ha observado en pacientes afectados con el tipo MLC2B, causado por la presencia de una única mutación en el gen GLIALCAM. Todas estas evidencias sugieren que sería posible corregir algunos de los fenotipos clínicos asociados a esta enfermedad, incluso en etapas avanzadas”, destaca Estévez en declaraciones a www.farmacosalud.com.
En biopsias cerebrales realizadas en pacientes con MLC, se ha observado acumulación de agua en forma de vacuolas en la mielina (la capa aislante que se forma alrededor de los nervios) y en los astrocitos (células básicas para el mantenimiento de la función neuronal) que rodean los vasos sanguíneos. Los responsables del nuevo trabajo han sido capaces de mejorar la patología MLC en fase preclínica utilizando como modelo un ratón con el gen Mlc1 inactivado. Los investigadores han preparado virus adenoasociados que expresan Mlc1 e incluyen el promotor de la proteína GFAP, que permite la expresión del gen corregido en las células que expresan MLC1. Posteriormente, los han inyectado en el espacio subaracnoideo del cerebelo del modelo animal como vía de administración efectiva.
La megalencefalia generada en los primeros años de vida no se podrá revertir
Pese al avance conseguido, el Dr. Estévez se muestra muy prudente acerca de la posibilidad de que el novedoso tratamiento génico pueda tener un potencial totalmente curativo: “no creo que se pueda decir que ninguna terapia tenga una capacidad curativa completa. Por ejemplo, la proteína MLC1 lleva a cabo funciones durante las primeras etapas del desarrollo que pueden ser importantes para tener una capacidad intelectual más desarrollada. Por otro lado, la megalencefalia que se genera en los pacientes con MLC en los primeros años de vida tampoco se podrá revertir. Sin embargo, querría destacar de nuevo que los pacientes afectados con la forma benigna de la MLC, el tipo MLC2B, presentan en muchos casos una vida perfectamente normal”.
Autor/a de la imagen: Enric Arandes / www.farmacosalud.com
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
“Es pronto para decir que esta terapia se pueda aplicar en humanos -afirma el investigador-. El principal resultado de este estudio es lo que comentaba anteriormente: que incluso el fenotipo clínico de los pacientes afectados con la forma grave de la enfermedad, los tipos MLC1 y MLC2A, puede llegar a ser reversible. Para que se pueda aplicar este ensayo son necesarios muchos más estudios en distintos modelos y tener en cuenta muchos más parámetros. De hecho, recientemente hemos realizado un estudio con una empresa consultora para saber cuáles son los pasos más adecuados. Es necesario contar con financiación externa de alguna empresa farmacéutica para poder llevar esta terapia a humanos. Aunque se trata de un proceso muy costoso y difícil, estamos observando más casos de terapias génicas para enfermedades raras que afectan al cerebro, con lo que pienso que siempre puede haber una posibilidad de llevar este proyecto u otros que también están en camino a buen puerto”.
“Lo único que tenemos que hacer es seguir trabajando todos juntos, en contacto con los pacientes, para poder avanzar en el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad (MLC) y en la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas”, agrega Estévez.
La designación de medicamento huérfano aporta varias ventajas
Sea como fuere, la nueva investigación, además de constituir “la primera aproximación terapéutica que se ha desarrollado para la MLC”, podría tener implicaciones también “para el tratamiento de otras enfermedades que afectan a las funciones motoras, como las ataxias”, manifiesta por su parte la Dra. Bosch, experta en terapia génica.
Autor/a: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Ahora, una vez obtenida la designación de medicamento huérfano, se deberá continuar con el proceso de investigación clínica para establecer el perfil de seguridad, eficacia y calidad de la novedosa terapia génica, con el objetivo de conseguir finalmente la autorización de comercialización por parte de las autoridades regulatorias. Este tipo de designación presenta varias ventajas:
• recibir una autorización de comercialización durante diez años, en los que no pueden comercializarse productos similares
• disponer de protocolos de asistencia y consejo científico gratuitos o con un coste reducido, además de la exención de pagos para la designación
• las entidades que desarrollan medicamentos huérfanos tienen acceso a subvenciones específicas de la Unión Europea y de los programas de los estados miembros
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (MLC) es una forma de leucodistrofia que se caracteriza por una macrocefalia de aparición en la infancia, a menudo con síntomas neurológicos leves en su presentación (tales como retraso motor leve), que empeoran con el tiempo, conduciendo a trastornos de la marcha, caídas, ataxia, espasticidad, convulsiones de frecuencia e intensidad crecientes y deterioro cognitivo. Las imágenes de resonancia magnética cerebrales muestran una afectación difusa y una ligera inflamación de la sustancia blanca, así como quistes subcorticales en las regiones temporal anterior y frontoparietal. La prevalencia de MLC estimada en la población europea es de alrededor de 0,01 por cada 10.000 personas, es decir, se considera una enfermedad ultrarrara (definida como aquella que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas).
