Prof. Juan Miguel Rodríguez Gómez

COVID-19 y microbiota
El SARS-CoV-2 interacciona inicialmente con nuestro organismo a través de las mucosas naso-oro-faríngeas, que están asociadas a una compleja microbiota. Por otra parte, el mecanismo de infección de este virus está relacionado con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). La actividad de la ACE2 está influenciada y, a su vez, influye en la microbiota; de hecho, la microbiota intestinal participa activamente en la regulación de la expresión intestinal de ACE2¹, un proceso que se altera en situaciones de disbiosis intestinal². En consecuencia, la composición de la microbiota del tracto respiratorio superior y del tracto intestinal puede jugar un papel relevante en la susceptibilidad individual al COVID-19, tal y como se ha observado con otros virus respiratorios, incluyendo otros coronavirus o el virus respiratorio sincitial³. En este sentido, se ha postulado que aquellas personas con una microbiota respiratoria y gastrointestinal ‘normal’ (eubiosis) tendrían más probabilidades de que la infección por SARS-CoV-2 fuese asintomática o diera lugar a una sintomatología leve o moderada, dado que se asocian a respuestas inmunitarias adecuadas en dichas mucosas. Por el contrario, las personas con disbiosis respiratorias o intestinales no serían capaces de desarrollar respuestas correctas y serían más proclives a padecer cuadros más severos, infecciones secundarias y sepsis.

Hasta la fecha se han publicado pocos estudios que evalúen las posibles diferencias entre la microbiota respiratoria de personas sanas y de aquellas que padecen COVID-19, y en todos los casos el tamaño muestral ha sido relativamente pequeño. A modo de ejemplo, el primero que se realizó analizó la composición de la microbiota presente en muestras de líquido procedente de lavado broncoalveolar de 8 pacientes con neumonía asociada a COVID-19, 25 pacientes con neumonía no asociada a COVID-19 y 20 controles sanos mediante técnicas metatranscriptómicas⁴. Los resultados mostraron que la diversidad microbiana era significativamente menor en las muestras de los pacientes con neumonía (independientemente de la causa) que en los controles sanos.

Al igual que sucede con otros órganos, el intestino no es ajeno al efecto protector de ACE2, que trata de impedir que se desarrollen procesos inflamatorios en el ámbito entérico, un efecto que también podría estar relacionado con la microbiota. En este sentido, existe una vinculación muy estrecha entre ACE2, el transporte de ciertos aminoácidos (triptófano) y la ruta de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR; del inglés, mammalian target of rapamycin). Estas interacciones, en las que también son relevantes diversos elementos del sistema inmunitario, son responsables de que las células intestinales produzcan péptidos antimicrobianos que contribuyen al mantenimiento de una microbiota diversa y equilibrada.

En consecuencia, la composición de la microbiota intestinal, caracterizada por una elevada variabilidad interindividual, puede suponer un factor de protección o susceptibilidad frente a la COVID-19. Así, un estudio que analizó el microbioma fecal de 15 pacientes con COVID-19 y 15 controles sanos reveló la existencia de diferencias significativas entre ambas poblaciones⁵. Más concretamente, el microbioma fecal de las personas sanas se caracterizaba por una elevada frecuencia y abundancia de ciertas familias (Lachnospiraceae) y géneros (Faecalibacterium, Eubacterium, Roseburia), considerados como comensales o mutualistas y que destacan por su gran capacidad para producir ácidos grasos de cadena corta (como el butirato) que ejercen un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. Por el contrario, el microbioma de los pacientes con COVID-19 reflejaba una notable reducción de esos mismos grupos bacterianos y un aumento relativo de las secuencias correspondientes a patógenos oportunistas. Por otra parte, se observó una asociación negativa entre algunas especies del género Bacteroides (B. dorei, B. tethaiotamicron, B. massilensis, B. ovatus) y la presencia de SARS-CoV-2.

Aparte de la producción de ácidos grasos de cadena corta, estas especies de Bacteroides podrían jugar papeles beneficiosos en el contexto de la COVID-19 mediante al menos otros dos mecanismos complementarios. En primer lugar, mediante la producción de esfingolípidos, como la ceramida, que ejercen papeles similares a los de los ácidos grasos de cadena corta; así, estimulan la diferenciación de las células T reguladoras (Tregs) y la maduración de las células dendríticas, lo que, en última instancia, hace que aumenten las respuestas antivirales asociadas a los linfocitos T, que se aminoren las respuestas inflamatorias y que mejore la función de la barrera de las mucosas⁶. En segundo lugar, a través de una capacidad extremadamente alta para producir glicosidasas que participan en el catabolismo del heparán sulfato, una sustancia que parece esencial para la unión de la proteína S del SARS-CoV-2 a ACE2⁷. Como se ha comentado anteriormente, la presencia de las citadas especies de Bacteroides es notablemente menor en los pacientes con COVID-19, lo que se traduce en una reducción de la presencia de sus glicosidasas en muestras broncoalveolares. Precisamente, la presencia de estos Bacteroides suele ir decreciendo con el envejecimiento, hecho que podría contribuir a explicar por qué los ancianos constituyen una población especialmente vulnerable a esta enfermedad.

Probióticos y COVID-19
Dado que la composición de la microbiota es relevante para nuestra salud y que la COVID-19 no parece ser una excepción, diversos artículos han postulado la aplicación de estrategias que permitan modular la microbiota respiratoria y/o digestiva (reduciendo la presencia de patobiontes), que no generen resistencias y que sean respetuosas o que estimulen la presencia de aquellos miembros de la microbiota con funciones beneficiosas para nuestra salud. Entre estas estrategias se encuentran los probióticos.

En este sentido, diversos artículos han postulado la aplicación de estrategias que estimulen la presencia de aquellos miembros de la microbiota con capacidad para mejorar las funciones de barrera e inmunológica en las mucosas, como el empleo de probióticos. Sin embargo, los ensayos clínicos que han recurrido al empleo de probióticos como coadyuvantes en el tratamiento de la COVID-19 o para prevenir la infección han sido escasos hasta la fecha y se han limitado a pacientes hospitalizados^8,9 o a personal sanitario expuesto a los mismos¹⁰. En cualquier caso, la COVID-19 contiene numerosos aspectos que constituyen dianas tradicionales para la aplicación de probióticos, incluyendo: (a) el tratamiento de la diarrea y otros síntomas digestivos muy extendidos entre los pacientes, (b) la modulación del sistema inmunológico y de la respuesta inflamatoria frente al virus, (c) la prevención de las co-infecciones bacterianas o fúngicas, (d) la prevención o tratamiento de las alteraciones de la microbiota asociadas al uso de respiradores, corticosteroides, antibióticos y antifúngicos, (e) la situación de disbiosis que suele caracterizar a la población más vulnerable a la COVID-19 (ancianos, diabéticos, inmunodeprimidos...), (f) el aumento de casos de ansiedad, depresión o estrés asociado con la pandemia, y (g) la mejora de las respuestas a la vacuna debido a los efectos adyuvantes de algunas cepas.

La población especialmente vulnerable a la infección incluye a las personas mayores de 60 años y/o las personas con ciertas enfermedades de base, como hipertensión, enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer, obesidad o enfermedades respiratorias crónicas. Por otra parte, la propagación de la infección es mayor entre colectividades. Todas estas circunstancias se suelen solapar en las residencias geriátricas y, de hecho, la población que reside en estos establecimientos ha sido, con creces, la más afectada por la pandemia, tanto en términos de mortalidad como de morbilidad. Desafortunadamente, hasta la fecha únicamente se han publicado los resultados de un único ensayo clínico dirigido a la población geriátrica¹¹. El objetivo de dicho trabajo fue investigar el efecto de una cepa probiótica sobre el estado funcional, cognitivo y nutricional, y sobre los perfiles inflamatorios nasales y fecales de ancianos que vivían en una residencia muy afectada por la COVID-19.

La cepa probiótica utilizada en ese ensayo (Ligilactobacillus salivarius MP101) se seleccionó por su actividad sobre el virus sincitial respiratorio (VSR), el principal agente etiológico de las bronquiolitis infantiles. Tanto el SARS-CoV-2 como el VSR comparten algunas características: (a) son virus sincitiales (b) ingresan al huésped a través de la superficie mucosa del tracto respiratorio superior, (c) causan infecciones respiratorias agudas, y (d) la gravedad de la infección está modulada, entre otros factores, por la microbiota del huésped.

El ensayo se llevó a cabo en una residencia que tenía 47 residentes inmediatamente antes de la pandemia, pero de los que únicamente 29 habían sobrevivido a la misma cuando se inició el ensayo, y la mayoría de ellos eran positivos al SARS-CoV-2. En este contexto, el ensayo se diseñó para incluir a todos los residentes siempre que (a) se obtuviera el consentimiento informado de los participantes o de sus representantes legales, (b) no fueran alimentados exclusivamente con nutrición parenteral y/o (c) no fueran alérgicos a las proteínas de la leche de vaca (ya que el probiótico se suministraba en una matriz láctea).

Un total de 25 residentes cumplieron estos criterios e iniciaron el ensayo. A partir del día 0, los residentes consumieron diariamente 9 log₁₀ ufc de L. salivarius MP101 durante 4 meses. Se recolectaron muestras de lavado nasal y heces de cada paciente en el momento del reclutamiento (día 0) y al final del estudio (día 120). En ambos puntos de muestreo se evaluó el estado funcional (índice de Barthel [IB]), cognitivo (escala GDS/FAST) y nutricional (Mini Evaluación Nutricional [MNA]) de los participantes y se determinaron las concentraciones de 37 factores inmunológicos relacionados con los procesos inflamatorios.

En relación con el estado funcional, cognitivo y nutricional de los participantes, no hubo cambios en las puntuaciones GDS/FAST de cada paciente antes y después del ensayo. En contraste, los valores del índice IB y de la puntuación MNA mejoraron significativamente desde el día 0 (36 y 20,70, respectivamente) al día 120 (42 y 22,63, respectivamente). Se trata de un hallazgo relevante, ya que los estudios realizados hasta el momento han revelado que existe un empeoramiento significativo de la capacidad funcional en las actividades de la vida diaria en pacientes con COVID-19 después de la infección, independientemente de la escala aplicada, siendo los ancianos los que muestran peores resultados¹². De manera similar, estudios previos han demostrado que existe un alto riesgo nutricional entre los pacientes con COVID-19 y que este riesgo es mayor entre los ancianos¹³. En este sentido, el estado nutricional de todos los pacientes que participaron en este ensayo mejoró después del consumo de probióticos.

En relación a los perfiles inmunológicos nasales y fecales, se observaron algunas diferencias significativas cuando se compararon las muestras del día 0 con las del día 120. Más concretamente, las concentraciones de BAFF/TNFSF13B, APRIL/TNFSF13, 1, IL8, IL32, osteopontina y sTNF-R1 fueron sensiblemente más bajas al final del ensayo en comparación con las muestras iniciales. La mayoría de los participantes eran positivos para el SARS-CoV-2 cuando fueron reclutados y, además, algunos de ellos padecían enfermedades respiratorias crónicas. BAFF se expresa altamente en las vías respiratorias durante los procesos infecciosos e inflamatorios, incluida la fibrosis quística y las infecciones por VSR, y como resultado su concentración aumenta en muestras de líquido de lavado broncoalveolar y nasal obtenidas de estos pacientes^14,15. La bronquiolitis asociada al VRS también se ha relacionado con un aumento de los niveles de IL8 y sTNF-R1 en muestras nasales ^14,16.

En conclusión, L. salivarius MP101 es una cepa prometedora como ayuda para mejorar o mantener la salud en esta población altamente vulnerable, pero son necesarios más estudios enfocados a los posibles beneficios que los probióticos pueden ejercer sobre la salud de los ancianos, no sólo en el contexto de la pandemia de COVID-19, sino también en el escenario post-pandemia, en el que todo parece indicar que el SARS-CoV-2 seguirá siendo un riesgo para la población geriátrica, de una forma similar a lo que sucede con la gripe.

Referencias
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