El doctor Martínez comenzó su intervención en la conferencia, recordando que la investigación, en la actualidad, se encuentra en un camino de mejoría del tratamiento antirretroviral, con avances evidentes, pero donde aún quedan vías que deben impulsarse. Existen cuatro grupos de características comunes a valorar en los fármacos antirretrovirales: eficacia, resistencia, tolerabilidad/seguridad y comodidad. En los cuatro se ha mejorado de manera clara, con una situación hoy en día que puede considerarse como positiva (1,2,3).

“Sin embargo, con esta situación, los tratamientos actuales nos obligan a personalizar la  terapia antirretroviral. Esa individualización se lleva a cabo conociendo tanto las características del paciente como las disponibilidades de tratamientos a nuestro alcance”, recomendó.

Respecto a la eficacia, no todas las pautas de tratamiento –incluso las recomendadas– tienen cabida en todos los pacientes, como pasa con algunos con cargas virales elevadas. También la cantidad y calidad de evidencia es diferente, lo que ha llevado, por distintos motivos, a  recomendación diferencial por las distintas vías de tratamiento.

En cuanto al objetivo, la eficacia que han mostrado los estudios es tan alta que muchas veces la meta realista a conseguir era la aspiración de no inferioridad, con alguna característica adicional de simplicidad o menor costo. Respecto a las resistencias, también se ha establecido de manera clara que no todos los fármacos tienen una barrera genética similar: se asume –y así lo confirma la literatura– que los inhibidores de la proteasa potenciados tienen una alta barrera a resistencia, que parece exclusiva de esta familia. También parece que el perfil de toxicidad de algunos fármacos es característico, de forma renal, ósea, metabólica, cardiovascular o sobre el sistema nervioso central, lo que causa que estén limitados en algunos pacientes.

Por último, la realidad del tratamiento antirretroviral está marcada por la dosis, el número y tamaño de los comprimidos, las restricciones horarias y dietéticas y el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente en el caso de ritonavir o cobicistat.

“En este contexto, dolutegravir es un fármaco que ha tenido un desarrollo clínico dirigido a diversos tipos de pacientes, en los que los resultados pueden aportar información adicional a lo que conocíamos. Dentro de este desarrollo clínico, hay tres estudios de referencia: dos de ellos doble ciego –SINGLE y SPRING-2-, y un tercero abierto –FLAMINGO– que sirvieron para la aprobación regulatoria del fármaco y que compararon dolutegravir  frente a los comparadores de otras familias tales como no análogos de nucleósidos como Atripla®, inhibidores de la proteasa como darunavir/ritonavir o raltegravir dentro de la misma familia de inhibidores de la integrasa. También hay un estudio en pacientes pretratados naïve a inhibidores de la integrasa –SAILING– y varios en pretratados resistentes a inhibidores de la integrasa, aunque sólo citaré el VIKING-3, con una sola rama, por lo que no es comparativo”, detalló. En total, se incluyeron 3.037 pacientes con VIH en todo el desarrollo clínico de dolutegravir.

Como indicó el ponente, con los estudios de dolutegravir “por primera vez hemos oído mencionar que hay posibilidades de superioridad en cuanto a eficacia, un aspecto reflejado tanto por los datos primarios a 48 semanas de los tres estudios en naïve como por la extensión de su seguimiento, al menos en los estudios SINGLE y FLAMINGO, no así SPRING, donde dolutegravir fue no inferior a raltegravir. Sin embargo, en el estudio SAILING, en pacientes pre-tratados, sí se demostró superioridad de dolutegravir frente a raltegravir”.

Superior eficacia con dolutegravir

En el estudio SINGLE se mantuvo la eficacia superior de dolutegravir  a 48, 96 y 144 semanas, en este caso con ABC/3TC. La situación de eficacia no fue dependiente de la viremia basal, a diferencia de otros tipos de crecimiento. Otro beneficio de este estudio fue la mayor ganancia de CD4 en diversos puntos de tiempo de seguimiento (5,8-11).

En el caso del estudio FLAMINGO (6,12), se registró una superioridad tanto en el objetivo primario de las 48 semanas como en el seguimiento planeado a 96 semanas, recientemente presentado en el congreso de Glasgow de noviembre de 2014: la mayor eficacia virológica se mostró en ambos puntos de corte (12). “En este caso, los estratos por los que fueron aleatorizados los pacientes de carga viral o de pareja de nucleósidos no demostraron que hubiera una dependencia en la eficacia de dolutegravir de ninguno de estos dos parámetros”, recalcó.

En el estudio SPRING-2 (4,13), dolutegravir se comparó con raltegravir, cada uno en combinación con una de las dos parejas de análogos –ABC/3TC y TDF/FTC–según selección del investigador. Se obtuvieron datos a 48 semanas y un seguimiento ulterior a 96: dolutegravir fue no inferior a raltegravir en ambos puntos. De nuevo, la eficacia de dolutegravir tampoco fue dependiente de la carga viral o de la pareja de los nucleósidos.

“Sin embargo, en pacientes pretratados pero no expuestos a inhibidores de la integrasa, es decir con fallo terapéutico a alguna familia, exceptuando los citados inhibidores de integrasa, dolutegravir se mostró superior a raltegravir a 48 semanas (7). En el caso del VIKING-3, donde sólo hay una rama de tratamiento, la eficacia conseguida a 24 semanas fue de un 69% y al cabo de 48 semanas de un 63% (14)”, detalló el ponente.

Consecuencias de la eficacia en el paciente

En su opinión, las consecuencias de esta eficacia para el paciente son que el fármaco juega ya un papel preferente en las recomendaciones de pacientes naïve “y, por supuesto, será una consideración a tener en cuenta en todo paciente con fracaso. También habrá una mínima necesidad de hacer cambios por fracaso, tenida en cuenta su eficacia virológica, lo impacta positivamente en el concepto de durabilidad de la pauta. Y, por supuesto, el paciente que pueda recibir este tratamiento, si se le explican los resultados en los que están basados, puede tener una  confianza bien fundamentada en la terapia”.

En cuanto a la resistencia, los datos in vitro muestran que la exposición de células a diferentes inhibidores de integrasa permitió un mayor tiempo de exposición sin un aumento de la aparición de resistencias (15). “O, dicho de otra manera, sin la necesidad de aumento de la dosis del fármaco en cuestión para bloquear la replicación viral: esto sucedió con dolutegravir y no ocurrió de la misma manera con raltegravir o elvitegravir. Estos datos deben probarse in vivo y esos datos in vitro se correlacionan bien con lo observado en pacientes naïve: en ninguno de los tres estudios de referencia, en los pacientes que fracasaron virológicamente, se detectó ninguna mutación de resistencia a los inhibidores de la integrasa ni mutaciones acompañantes a otros miembros de la pauta (4,10,12)”, advirtió.

En pacientes con resistencias a inhibidores de integrasa, dolutegravir seleccionó menos mutaciones que raltegravir (7). Como recordó el Dr Martínez, “el número de mutaciones, no obstante, fue pequeño, pero hubo diferencias significativas tanto en las resistencias a inhibidores de integrasa como a las del resto de los fármacos. Puede que una explicación de esta menor posibilidad para el desarrollo de resistencia se base en las características estructurales del fármaco, porque permiten que se ajuste de una manera mucho más espacial al sitio activo de la integrasa donde tiene que unirse (16,17). Esto quizá también permite que tenga un tiempo de durabilidad de la unión de dolutegravir por su sitio activo mucho más largo del de otros inhibidores de la integrasa. Otro aspecto destacado es, al menos por el momento y con la información limitada con que se dispone, que no parece haber mutaciones primarias a inhibidores de la integrasa en nuestro medio (18)”.

Por tanto, en cuanto a las resistencias, las consecuencias para el paciente son que, con estos datos, se podría permitir también que se utilicen este tipo de fármacos en pacientes naïve que requieran un tratamiento de manera inmediata o bien que no puedan permitirse o no dispongan de un estudio de resistencias, como está recomendado. Además, no agotan las opciones terapéuticas.

Tolerabilidad y seguridad

La combinación de dolutegravir y ABC/3TC fue mejor tolerada, especialmente en aquellos perfiles de tolerabilidad en los que el comparador podía tener un perfil de toxicidad característico (5,9,10). “Este es el caso en términos generales, por ejemplo, de ATRIPLA^®, pero también en particular en la toxicidad más frecuente con este fármaco, la neuropsicológica”, recalcó el experto.

En el caso de la comparación con darunavir/ritonavir, hubo un menor impacto sobre los lípidos, que como recordó Esteban Martínez “no necesariamente este impacto tiene que ser negativo en términos absolutos, pero desde luego, en términos del efecto, su efecto fue más neutro” (19,6). Respecto a raltegravir, la tolerabilidad es similar, por los estudios disponibles que han comparado ambos fármacos (SPRING y SAILING) (4).

Dolutegravir aumenta la creatinina pero, como recalcó el Dr Esteban Martínez, este aumento es potencialmente predecible y no se asocia con otros marcadores de daño en la función renal como son la proteinuria, cociente albúmina/creatinina y otros (10). “Parece ser que este aumento de la creatinina debe observarse y que probablemente debe tenerse en cuenta, pero no condiciona ninguna limitación y de hecho se podría administrar, según ficha técnica, en pacientes que tengan cualquier tipo de insuficiencia renal que no conlleve diálisis. Por tanto, incluso en casos graves  e, incluso en pacientes en diálisis, no se espera que haya diferencias farmacocinéticas. Pero, en honor a la verdad, no hay ningún tipo de dato disponible hasta ahora”, admitió.

Por tanto, desde el punto de vista de la tolerabilidad y la seguridad, las consecuencias para el paciente son que dolutegravir es una opción segura en pacientes con comorbilidades o en riesgo de padecerlas, que tiene una mínima necesidad de cambios por toxicidad y permite una buena calidad de vida asociada a la medicación.

Comodidad

Finalmente, en el campo de la comodidad, dolutegravir aporta también algunas características positivas (1,2,8), como el hecho de administrarse una vez al día, que puede ser importante para algunos pacientes. Además, no requiere potenciador, lo que permite una menor toma de fármacos y librarse del efecto indeseable de interacciones con dicho potenciador. Los comprimidos son pequeños, un aspecto que agradecen los pacientes. “Tampoco tiene restricciones dietéticas ni horarias en pacientes que no tienen resistencias a INI, que es algo muy digno de tener en cuenta, así como que tiene pocas interacciones con los medicamentos de uso frecuente”, enumeró.

Dolutegravir está aprobado en pacientes naïve para tomar una vez al día un comprimido de 50 mg. Las características farmacocinéticas provenientes de SPRING1 permiten ver que, con esta dosis, el margen terapéutico es muy elevado, de tal manera que los niveles que se consiguen al final de las 24 horas están 19 veces por encima de la concentración inhibitoria del 90% que tiene un virus salvaje (8,20). Y

Otra característica destacada del fármaco es que tiene un bajo potencial de interacciones medicamentosas y no se metaboliza mayoritariamente por el citocromo CYP3A4, sí en un 10%. Principalmente dolutegravir se metaboliza a través de la UGT1A1, “por lo que los fármacos que incidan en esta vía podrán tener algún mayor impacto. Por tanto, aunque dolutegravir no tiene un efecto medible sobre otros fármacos, sí otros fármacos pueden incidir mucho sobre el citocromo CYP3A4, lo que teóricamente podría tener algún efecto. Esa incidencia de un fármaco opuesto a dolutegravir debería ser muy grande para que tuviera traducción clínica, porque, como se ha comentado, los niveles están 19 veces por encima de la concentración plasmática para bloquear al virus salvaje. Por tanto, cambios en esa concentración –incluso a la baja– no sería esperable que fueran clínicamente significativos.

En cuanto a las interacciones, los nucleósidos son los fármacos que menos tienen, con los  inhibidores de la proteasa, elvitegravir y cobicistat en el otro lado del espectro. Los no nucleósidos tienen un comportamiento dual: mientras que los antiguos presentan algunas interacciones, los más modernos, como rilpivirina, tienen muchas menos. “Pero dolutegravir, al igual que raltegravir, tiene el mínimo perfil en un tercer fármaco que acompaña a los análogos de nucleósidos, según datos de las guías de la EACS (21). Dolutegravir también permite que no tenga una restricción de compañero de nucleósido en la preferencia de recomendación, por lo que puede ser recomendado tanto con la pareja ABC/3TC como TDF/FTC, tal y como recogen las guías de GESIDA-PNS, las guías estadounidenses y otras como DHHS(1,2,22)”.

En resumen, las consecuencias de esta comodidad para el paciente es que pueden facilitar el  cumplimiento terapéutico, es una opción preferente en pacientes con comorbilidades y polimedicación, no impone restricciones de uso y permite una buena calidad de vida asociada a la medicación.

“Por todo ello, dolutegravir desafía lo estándar (incluir imagen). No es un fármaco totalmente diferente al resto: tiene características favorables que comparte con otros antirretrovirales, pero se da la circunstancia de que tiene muchas de estas características favorables ideales que podría tener un fármaco como para que sea potencialmente considerado en la mayoría de los pacientes”, concluyó.

Referencias

1 Recomendaciones de tratamiento antirretroviral GESIDA 2014

2 DHHS Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, 2013

3 Ficha técnica de los antiretrovirales comercializados

4 Raffi F et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381:735-43

5 Walmsley S et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. NEJM 2013;369:1807-18

6 Clotet et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014 publicado online 1 Abril

7 Cahn P et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study Lancet 2013;382(9893):700-8

8 Ficha técnica de TIVICAY (dolutegravir), 06/2014

9 Adaptado Walmsley S et al. Póster presentado en 21º CROI 2014, poster 543

10 Pappa K et al. Abstract presentado en 54th ICAAC 2014 Washington DC Abstract H-647a

11 Walmsley S et al. 52º ICAAC 9-12 de septiembre de 2012. Resumen H-5565

12 Molina et al. HIV Drug Therapy Glasgow, UK 2014

13 Raffi F et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35

14 Vavro et al. EUDRW 2014; Barcelona, Spain Abstract O_10

15 Kobayashi M et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:813-21

16 DeAnda F et al. Dolutegravir interactions with HIV-1 integrase-DNA: structural rationale for drug resistance and dissociation kinetics. Plos One 2013;8e77448

17 Hightower KE et al. Dolutegravir exhibits significantly slower dissociation tan raltegravir and elvitegravir from wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-1 integrase DNA complexes. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4552-9

18 Gutiérrez C et al. Prevalence of primary resistance mutations to integrase inhibitors in treatment-naïve and experienced patients infected with B and non-B HIV-1 variants. HIV Clin Trials 2013;14:10-16

19 Feinberg J et al. Diapositivas presentadas en la ICAAC 2013. Abstract H2013a y H-1464ª

20 van Lunzen J et al. Once-daily dolutegravir in combination therapy in antiretroviral-naive adults with HIV-1: planned interim 48 week results from SPRING-1, a dose-ranging randomised, phase 2b trial. Lancet Infect Dis 2012;12:111-8

21 EACS Guidelines, November 2014

22 IAS-USA Panel 2014

Abreviaturas:

ABC/3TC: abacavir/lamivudina

TDF/FTC: tenofovir/emtricitabina