Redacción Farmacosalud.com

La compañia AstraZeneca ha presentado nuevas evidencias sobre osimertinib, un nuevo tratamiento para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M, que muestran también la eficacia de esta terapia en pacientes cuya enfermedad ha progresado a metástasis en el sistema nervioso central (SNC)[1]. En paralelo, se confirma evidencia de actividad en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación positiva del EGFR y metástasis leptomeníngeas, en el ensayo BLOOM[2].

Los datos, presentados en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), celebrado en Chicago (EE.UU.), son cosistentes con los hallazgos clínicos y preclínicos previos, que demuestran el potencial de osimertinib para atravesar la barrera hematoencefálica[3,4].

Osimertinib en comprimidos (80 mg, una vez al día)
En un análisis adicional del ensayo Fase III AURA3, osimertinib en comprimidos (80 mg, una vez al día) demostró una mediana del tiempo de supervivencia sin progresión de la enfermedad ni muerte (supervivencia libre de progresión, SLP) significativamente mayor frente a quimioterapia estándar basada en doblete de platino en pacientes con CPNM avanzado con mutación positiva T790M del EGFR con ≥1 metástasis en el SNC medible y/o no medible en el escáner cerebral basal [11,7 frente a 5,6 meses; HR: 0,32; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,15, 0,69; p = 0,004][1]. Entre los pacientes evaluables para la respuesta, la tasa de respuesta objetiva (TRO) en el SNC fue del 70 % (IC del 95 %: 51, 85) con osimertinib y del 31 % (IC del 95 %: 11, 59) con quimioterapia (odds ratio [OR]: 5,13; IC del 95 %: 1,44, 20,64; p = 0,015). En el ensayo AURA3, el perfil de eventos adversos (EA) de osimertinib y de quimioterapia estándar basada en doblete de platino fue consistente con el de ensayos previos[1].

La Dra. Marina-Chiara Garassino, de la Unidad de Oncología Torácica del Departamento de Oncología Médica de la Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori de Milán,  Italia, señala que “los resultados de osimertinib en pacientes con metástasis en el SNC son acordes a los que ya se conocían en la población general en el ensayo AURA3. Estos datos indican que, al igual que la población general con CPNM positivo para la mutación T790M del EGFR, los pacientes cuya enfermedad ha empeorado hasta la aparición de metástasis en el SNC también podrían beneficiarse del osimertinib”.

También se presentaron datos del ensayo BLOOM de una cohorte de 21 pacientes no seleccionados con CPNM con mutación T790M del EGFR y metástasis leptomeníngeas (ML) tratados con una dosis fuera de indicación de 160 mg de osimertinib* por vía oral una vez al día[2]. La respuesta global de las ML según la evaluación del investigador fue del 43%, y de los 10 pacientes con valoración neurológica basal ‘anormal’, siete (70%) mostraron mejoría[2]. Los eventos adversos (EA) más comunes notificados fueron diarrea (n = 13), náuseas (n = 11), paroniquia (n = 9) y rash cutáneo (n = 9). Todos fueron de grado 1/2, excepto un caso de diarrea y otro de náusea (ambos de grado >3)[2]. Seis pacientes debieron suspender la administración, cuatro sufrieron un EA que derivó en reducción de la dosis, y otros cuatro abandonaron el estudio por esta misma causa. Tres pacientes sufrieron un EA con resultado de muerte, sin embargo, el investigador no relacionó ninguna de las muertes con el tratamiento con osimertinib[2].

Las metástasis leptomeníngeas, muy difíciles de tratar
Las ML son incurables y notoriamente difíciles de tratar, ya que las terapias actuales habitualmente no consiguen atravesar la barrera hematoencefálica[5-7], lo que deja a los pacientes con pocas opciones de tratamiento. El uso de osimertinib en estos pacientes no ha sido aprobado y está siendo sometido a investigación clínica adicional. Osimertinib está indicado en la UE para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M[8]. En España, este tratamiento está actualmente en proceso de obtención de precio y reembolso por parte de las autoridades sanitarias competentes.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres, provocando una de cada cuatro muertes relacionadas con cáncer, más que las producidas por cáncer de mama, próstata y colorrectal juntos[9]. Los pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR, que suponen entre el 10% y el 15% de los pacientes con CPNM en Estados Unidos y Europa[10,11] y entre el 30% y el 40% de los pacientes con CPNM en Asia[12], son especialmente sensibles al tratamiento con los TKIs del EGFR disponibles en la actualidad que actúan bloqueando las vías de señalización celular que promueven la proliferación de las células tumorales[13]. No obstante, en la mayoría de los casos, los tumores desarrollan resistencia al tratamiento, lo que da lugar a la progresión de la enfermedad[14]. Se ha observado que aproximadamente la mitad de los pacientes desarrolla resistencia a los TKIs del EFGR aprobados, como gefitinib, erlotinib y afatinib, debido a la mutación secundaria del EGFR, T790M[14,15].

Osimertinib en comprimidos de 40 mg y 80 mg, una vez al día, está aprobado en 50 países, incluyendo Estados Unidos, la Unión Europea, Japón y China, como tratamiento para pacientes con CPNM avanzado con  mutación positiva T790M del EGFR. Los pacientes candidatos al tratamiento con osimertinib deben someterse a la confirmación de que la mutación T790M del EGFR está presente en el tumor. En España, este tratamiento está actualmente en proceso de obtención de precio y reembolso por parte de las autoridades sanitarias competentes[8]. Osimertinib es un  inhibidor de la tirosina kinasa (TKI) del EGFR irreversible de tercera generación, diseñado para inhibir tanto las mutaciones sensibilizantes del EGFR como la resistencia a la mutación T790M del EGFR, y presenta actividad clínica contra las metástasis del SNC[16]. También se está investigando osimertinib como tratamiento adyuvante y de primera línea en metástasis, incluyendo pacientes con y sin metástasis del SNC, en metástasis leptomeníngeas, y en combinación con otros tratamientos[17-20].

Sobre los ensayos AURA3 y BLOOM
AURA3 comparó la eficacia y seguridad de osimertinib, 80 mg una vez al día, y frente a quimioterapia estándar basada en doblete de platino en 419 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que presentan la mutación T790M del EGFR, cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con un TKI del EGFR[21]. El ensayo se realizó en más de 130 centros de todo el mundo, incluidos centros de EE.UU., Canadá, Europa, China, Japón, Corea, Taiwán y Australia. El objetivo primario del ensayo fue la SLP, mientras que los objetivos secundarios fueron, entre otros, la SG, la TRO, la DdR, la TCE, la seguridad y la medida de calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS)[21].

En el ensayo BLOOM, los pacientes con CPNM avanzado con mutación positiva del EFGR que habían sufrido progresión durante el tratamiento previo con un TKI del EGFR y presentaban enfermedad leptomeníngea confirmada mediante una citología del líquido cefalorraquídeo (CLC), recibieron una dosis fuera de indicación de 160 mg de osimertinib una vez al día[19]. La respuesta fue evaluada (por el investigador) en dos cohortes: pacientes no seleccionados para la mutación T790M del EGFR y pacientes positivos para la mutación T790M del EGFR (por análisis centralizado). Los análisis se basaron en la citología del líquido cefalorraquídeo resonancia magnética cerebral y examen neurológico cada seis semanas hasta la progresión[19].

Las metástasis en el parénquima cerebral (MC) y las metástasis leptomeníngeas (ML) son formas diferentes de metástasis del SNC con un pronóstico especialmente desfavorable[22,23]. Aunque son enfermedades distintas, pueden aparecer en paralelo y son notoriamente difíciles de tratar. Las MC son una complicación frecuente del cáncer avanzado y se forman cuando las células del tumor primario se diseminan a través del torrente sanguíneo y proliferan en el cerebro[21,23], mientras que las ML son mucho menos frecuentes y se producen cuando las células tumorales colonizan las meninges que rodean el cerebro y la médula espinal[25-27].

* Actualmente la dosis recomendada en la indicación aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) es de 80 mg de osimertinib una vez al día

Referencias
1. Garassino M , et al. CNS Response to Osimertinib in Patients with T790M-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Data from a Randomized Phase III Trial (AURA3) Abstract 9005 [Oral Presentation]. Presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2-6 June 2017, Chicago, USA
2. Osimertinib for Patients with Leptomeningeal Metastases from EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from the BLOOM Study Abstract 2020 [Poster 262] Presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2-6 June 2017, Chicago, USA
3. Ballard P, et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clinical Cancer Research. 2016; 15;22(20):5130-5140
4. Goss et al. CNS Response to psimertinib in patients with T790M-positive advance NSCLC: Pooled data from two Phase II trials. Presented at the World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2016.
5. De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012 Apr;30(2):443-9.
6. Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
7. European Medicines Agency CHMP assessment report for Giotrif. 2013
8. Osimertinib EPAR Product Information: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004124/WC500202022.pdf
9. American Cancer Society. Key Statistics for Lung Cancer. Available at https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html. Accessed June 2017.
10. Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.
11. Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2011; 29: 2121-7.
12. Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.
13. Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305
14. Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246
15. Wu SG, The mechanism of acquired resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitor-afatinib in lung adenocarcinoma patients. Oncotarget 2016;7(11):12404-12413
16. Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61
17. National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete  Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Accessed May 2017.
18. National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsmall Cell Lung Cancer (FLAURA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1,  Accessed May 2017
19. National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=osimertinib+leptomeningeal&rank=1. Accessed May 2017.
20. National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1.Accessed May 2017.
21. National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA+3&rank=1. Accessed May 2017.
22. Preusser M, et al. Brain metastases: Pathophysiology and Emerging Targeted Therapies. Acta Neuropathol. 2012;123:205-222.
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24. Eichler AF, et al. EGFR Mutation Status and Survival after Diagnosis of Brain Metastasis in Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Onc. 2010;28:15(Suppl 1).
25. National Institutes of Health. Adult Central Nervous System Tumors Treatment–Health Professional Version (PDQ®) Metastatic Brain Tumors. http://www.cancer.gov/types/brain/hp/adult-brain-treatment-pdq.  Accessed May 2017.
26. Chamberlain MC, et al. Carcinoma Meningitis Secondary to Non-small Cell Lung Cancer: Combined Modality Therapy. Arch Neurol. 1998;55:506-512.
27. Schneck MJ, et al. Leptomeningeal Carcinomatosis. Practice Essentials. Available at http://emedicine.medscape.com/article/1156338-overview. Accessed May 2017.