Redacción Farmacosalud.com

La compañía GSK ha anunciado la publicación de un nuevo análisis a largo plazo que muestra que los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) moderado-grave tratados con Benlysta® (belimumab) en combinación con terapia estándar (TE) durante más de cinco años experimentaron baja acumulación de daño orgánico, con independencia de cuál fuera su nivel inicial de daño. Los pacientes con LES tienen un riesgo de daño orgánico irreversible que se acumula a lo largo del tiempo y que se asocia con un mayor riesgo de muerte[1].

Los resultados de este análisis de datos agrupados procedentes de dos estudios de fase abierta de extensión, publicados en la Revista Lupus, mostraron que en lo que respecta a la variable de evaluación primaria (cambios desde el inicio en la acumulación de daño orgánico en los 5-6 años del estudio, medidos mediante el índice de daño SLICC [SDI], escala validada para cuantificar el daño orgánico), el 85,1% de los pacientes no presentaron cambios respecto al daño orgánico inicial, y el cambio medio en el SDI desde el inicio fue de 0,2 (0,48, n=403). Entre los pacientes sin daño orgánico inicial, el 87,6% no presentaron cambios en el SDI y el cambio medio fue de 0,2 (0,44, n=241). Entre los pacientes con daño orgánico inicial, el 81,5% no presentó cambios en el SDI y el cambio medio fue de 0,2 (0,53, n=162). La probabilidad global de que los pacientes mantuvieran su puntuación en el SDI era 0,83 (intervalo de confianza [IC] al 95% 0,79, 0,86) y el tiempo medio hasta el primer empeoramiento fue de 677 días (n=117).

“Los resultados son muy alentadores”
El catedrático Ian Bruce, de la Universidad de Manchester (Reino Unido), afirma que “éste es el primer análisis que evalúa el efecto a largo plazo de Benlysta® sobre el daño en los órganos. Aunque es un estudio abierto de extensión, los resultados son muy alentadores y sugieren que el uso de terapias más dirigidas puede hacer más lenta la progresión del daño irreversible a largo plazo que sufren los pacientes de lupus. Sería oportuno llevar a cabo más estudios para examinar esta cuestión”.

La seguridad a largo plazo observada en el análisis fue coherente con el perfil de seguridad conocido de Benlysta®. La mayoría de los pacientes (96,5%) en la población por intención de tratar modificada (MITT, por sus siglas en inglés) experimentó un evento adverso (EA) en algún momento desde el inicio. La incidencia de EEAA descendió del 87,4% al 52,7% durante el estudio. 313 (31,4%) pacientes experimentaron un EA grave. En general, 433 (43,4%) pacientes experimentaron un EA relacionado con la medicación. Los EEAA más frecuentes relacionados con la medicación fueron las infecciones e infestaciones (282, 28,3%) así como los trastornos gastrointestinales (139, 13,9%). 23 pacientes (2,3%) notificaron infecciones oportunistas, cuatro de las cuáles fueron graves y 87 pacientes (8,7%) tuvieron infección por herpes zóster, siete casos de los cuáles fueron graves. Se produjeron 11 muertes durante el periodo de estudio y otras tres tras la salida del estudio.

Este dato es un análisis preliminar de dos estudios de fase abierta de extensión, no aleatorizados, no controlados, sin datos de placebo (TE) para comparar. Los resultados de este análisis están disponibles para su consulta en el enlace: http://lup.sagepub.com/content/early/2016/02/18/0961203315625119.full.pdf+html Éste análisis de datos agrupados de dos estudios de fase abierta de extensión, a largo plazo, actualmente en desarrollo, reclutó a 998 pacientes (MITT) que completaron los ensayos clínicos de fase III originales, BLISS-52 y BLISS-76. Los estudios BLISS son grandes ensayos clínicos aleatorizados y controlados que fueron los estudios pivotales de registro de Benlysta®[2,3,4].

Los pacientes de los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 fueron asignados aleatoriamente a belimumab 1 mg/kg, belimumab 10 mg/kg o placebo más TE durante 52 o 76 semanas. Los pacientes de los estudios de extensión a largo plazo fueron incluidos sin tener en cuenta si recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg o 1 mg/kg (dosis no aprobada) en los estudios BLISS. Todos los pacientes que recibían 1 mg/kg en los estudios BLISS pasaron a la dosis de 10 mg/kg en la fase de extensión. Los estudios BLISS excluían a los pacientes que tenían lupus del sistema nervioso central (SNC) activo grave o que tenían nefritis lúpica activa grave. En el inicio (antes de recibir la primera dosis de belimumab), 940 pacientes (94,2%) eran mujeres con una edad media (DE) de 38,7 (11,49) años y una duración media de la enfermedad de 6,69 (6,24) años. Los valores del índice de daño del Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) o SDI fueron evaluados cada 48 semanas (intervalo anual).

Se retiraron del estudio 427 (42,8%) pacientes en total. De aquellos que se retiraron, el motivo más habitual fue “a petición del paciente” (168, 16,8%); las dos razones más citadas por los pacientes fueron el deseo de tener hijos y razones logísticas. Otras razones habituales para el abandono fueron los eventos adversos (85, 8,5%), otros (70, 7,0%) y por decisión del investigador (48, 4.8%).

Belimumab, inyectable para perfusión
Benlysta® es el primer medicamento específicamente desarrollado y aprobado para LES en más de 50 años. Es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige selectivamente al estimulador de los linfocitos B (BLyS), un factor importante en la supervivencia de los linfocitos B[2,5-8]. Benlysta® está indicado en la Unión Europea como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivos y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar.

Benlysta® está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad frente a belimumab. No se ha evaluado la eficacia de Benlysta® en pacientes con nefritis lúpica activa grave o afectación grave del sistema nervioso central. Benlysta® no se ha utilizado en combinación con otros productos biológicos o ciclofosfamida intravenosa. No se recomienda el uso de Benlysta® en estas situaciones.

Durante el periodo controlado de los ensayos clínicos, se notificó un número mayor de muertes con Benlysta que con placebo. En el total de 2.133 pacientes de los 3 ensayos clínicos (un ensayo Fase II y dos Fase III), se produjeron un total de 14 muertes que tuvieron lugar en los siguientes grupos: 3/675 en el grupo de placebo, 5/673 en el grupo Benlysta 1 mg/kg, 0/111 en el grupo de Benlysta 4 mg/kg y 6/674 en el grupo de Benlysta 10 mg/kg. No hubo una causa de muerte predominante. Las etiologías incluyeron infección, enfermedad cardiovascular y suicidio. Se han notificado infecciones graves y, en ocasiones mortales, en pacientes que reciben medicación inmunosupresora, incluyendo Benlysta. Se debe actuar con precaución cuando se considere la posibilidad de utilizarlo en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas. Los pacientes que reciben tratamiento para una infección crónica no deberían ser tratados con Benlysta. Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentran en tratamiento con Benlysta deben ser estrechamente monitorizados. Las infecciones graves más habituales incluyeron neumonía, infecciones de las vías urinarias, celulitis y bronquitis.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos de LMP asociados al virus JC en pacientes con LES que reciben inmunosupresores, incluyendo Benlysta, y que desembocan en déficits neurológicos, incluidos casos mortales. Los pacientes que presenten signos y síntomas neurológicos de nueva aparición o un empeoramiento de los mismos, deben ser evaluados para LMP por un especialista adecuado. Si se confirma la LMP, se debe considerar la supresión de la terapia inmunosupresora, incluyendo Benlysta.

No se conoce cuál es el impacto del tratamiento con Benlysta® en el desarrollo de tumores. El mecanismo de acción de Benlysta® puede aumentar el riesgo de desarrollar tumores. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad aguda con Benlysta®, incluida anafilaxis y muerte. Estos eventos ocurren unas horas después de la perfusión. No obstante, pueden aparecer más tarde. Las reacciones de hipersensibilidad no agudas notificadas incluyen erupción, náusea, fatiga, mialgia, dolor de cabeza y edema facial y ocurren típicamente una semana después de la última infusión. Se produjo hipersensibilidad, incluidas las reacciones graves, en pacientes que habían tolerado previamente infusiones de Benlysta®. Los pacientes con un historial de múltiples alergias medicamentosas o hipersensibilidad significativa pueden presentar un riesgo mayor. Algunos pacientes reciben medicación previa aunque no hay evidencias suficientes para determinar si dicha medicación reduce la frecuencia o gravedad de estas reacciones.

Los profesionales de la salud deben conocer el riesgo de reacciones de hipersensibilidad que pueden presentarse como reacciones a la perfusión y vigilar de cerca a los pacientes. Las manifestaciones de las reacciones de hipersensibilidad incluyen hipotensión, angioedema, urticaria u otros erupciones, prurito y disnea. En caso de una reacción de hipersensibilidad grave, interrumpa Benlysta® inmediatamente y administre la terapia médica apropiada. También se han notificado eventos adversos asociados a la perfusión. Las reacciones graves a la perfusión incluyen bradicardia, mialgia, dolor de cabeza, erupción, urticaria e hipotensión. En el caso de una reacción a la perfusión, la velocidad de la misma debe hacerse más lenta o interrumpirse. Los pacientes deberían estar informados sobre los signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad aguda y debe aconsejárseles que busquen ayuda médica inmediatamente si aparece una reacción.

Durante los ensayos clínicos, se notificaron eventos psiquiátricos (depresión primaria, insomnio y ansiedad) con mayor frecuencia en el grupo de Benlysta® que en el de placebo. También se notificaron eventos psiquiátricos graves, depresión grave y dos suicidios. No se sabe si el tratamiento con Benlysta® se asocia con un riesgo aumentado de sufrir estos eventos. Aconseje a sus pacientes que contacten con un médico si comienzan a experimentar depresión o esta se agrava, si tienen pensamientos suicidas o algún otro cambio de humor. No deben administrarse vacunas de virus vivos en los 30 días anteriores o simultáneamente a la administración de Benlysta®. Benlysta® puede interferir con la respuesta a la inmunización.

Benlysta® no se ha estudiado en combinación con otras terapias biológicas, incluidas terapias dirigidas a las células B, o ciclofosfamida intravenosa. Por tanto, no se recomienda el uso de Benlysta® en combinación con estas terapias.

Reacciones adversas
Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia (≥5%) fueron náusea, diarrea, pirexia, nasofaringitis, bronquitis, insomnio, dolor en las extremidades, depresión, migraña y faringitis.

Uso en poblaciones específicas
Embarazo: categoría C. Benlysta® debería utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial supera al riesgo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Benlysta® y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

Benlysta® no se ha estudiado en las siguientes poblaciones de pacientes, por lo que no se recomienda su uso en ellas:
∙ lupus del sistema nervioso central activo grave;
∙ nefritis lúpica activa grave;
∙ VIH;
∙ antecedentes o infección activa de hepatitis B o C,
. hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl),y
. antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/  médula ósea o trasplante de riñón.

Efecto en pacientes negros /afroamericanos: en los análisis exploratorios de dos ensayos clínicos de fase III, las tasas de respuesta fueron inferiores en los pacientes negros (N=148) en los grupos que recibían Benlysta® en comparación con los pacientes negros en el grupo placebo. En el ensayo clínico de fase II, los pacientes negros (N=106) en los grupos que recibían Benlysta no parecían tener una respuesta diferente a la del resto de la población de estudio. Aunque no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos análisis, debe sopesarse cuidadosamente la decisión de utilizar Benlysta® en pacientes negros/afroamericanos.

La fatiga y el dolor en músculos y articulaciones, los síntomas que más afectan
El lupus eritematoso sistémico (LES) es la forma más común del lupus, que afecta aproximadamente al 70 por ciento de una población estimada de 5 millones de personas con lupus en todo el mundo[9]. Es una enfermedad autoinmune crónica e incurable, que hace que se produzcan autoanticuerpos que pueden atacar a casi cualquier sistema en el organismo[10-13]. Cerca de 40.000 personas padecen lupus en España, de las cuales el 90% son mujeres. La Federación Española de Lupus (FELUPUS), con la colaboración de GSK, ha llevado a cabo la encuesta ‘Visión del paciente con lupus’ con la empresa Ipsos Healthcare. Del sondeo se desprende que la fatiga (para el 67%) y el dolor en músculos y articulaciones (para el 65%) son los síntomas más molestos para los pacientes de esta patología, ya que limitan de manera importante su actividad diaria.

En este sentido, cuando los profesionales sanitarios que les asisten tienen en cuenta esta fatiga o cansancio extremo y debilidad a la hora de elegir el tratamiento, los pacientes presentan un mayor grado de satisfacción con el mismo. Además, en general, el 51% de los pacientes declara estar satisfecho o muy satisfecho con el tratamiento indicado por parte de su médico. Otros de los síntomas que afectan a las personas con lupus en mayor medida son la pérdida de pelo, la disminución o aumento de peso, la sequedad en la piel y las mucosas, los problemas hematológicos y los eritemas producidos por el sol, entre otros.

Referencias
1. Nossent J, Kiss E, Rozman B, et al. Disease activity and damage accrual during the early disease course in a multinational inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2010;19:949–56.
2. GlaxoSmithKline. BENLYSTA Summary of Product Characteristics. November 2014.
3. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:722-24.
4. Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A Phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3922.
5. Cancro MP et al. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2009;119: 1066–73
6. Baker KP et al. Generation and Characterization of LymphoStat-B, a Human Monoclonal Antibody That Antagonizes the Bioactivities of B Lymphocyte Stimulator. (0413) Arthritis & Rheumatism 2003;48(11): 3253–3265
7. Petri M, Stohl W, Chatham W, McCune WJ, Chevrier M, Ryel J, Recta V, Zhong J, Freimuth W. Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatism 2008;58(8): 2453–2459
8. Petri M, et al.Baseline predictors of systemic lupus erythematosus flares: data from the combined placebo groups in the Phase 3 belimumab trials Arthritis Rheum 2013;Epub: na
9. Lupus Foundation of America. Statistics on lupus. Available at: http://www.lupus.org/about/statistics-on-lupus Last accessed February 2016
10. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. Guidelines for referral and management of systemic lupus erythematosus in adults. Arthritis Rheum 1999;42:1785–96.
11. McElhone K, Abbott J, Gray J, et al. Patient perspective of systemic lupus erythematosus in relation to health-related quality of life concepts: a qualitative study. Lupus 2010;19:1640–8.
12. Danchenko N, Satia JA, Anthony MS. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden. Lupus 2006;15:308–18.
13. Lerang K, Gilboe I, Garen T, et al. High incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus in Norway. Lupus 2012;21:1362-9.