Redacción Farmacosalud.com

Expertos internacionales y nacionales en el campo de las adicciones y otros trastornos mentales se han reunido en Madrid en las XVIII Jornadas Nacionales de Patología Dual para abordar, entre otros aspectos, el potencial del cigarrillo electrónico en el tratamiento de los pacientes con patologías duales (aquellos pacientes que además de una enfermedad mental desarrollan una adicción, siendo la más frecuente al tabaco).  La ponencia “Cigarro electrónico: nuevas alternativas en el tratamiento de Patología Dual” plantea la problemática de la alta mortalidad en pacientes de enfermedades mentales por su adicción al tabaco y cómo la aparición de los 'e-cigs' suponen una herramienta a tener en cuenta en su tratamiento pues permiten reducir los daños asociados al tabaquismo.

Ante esta situación, el cigarrillo electrónico se ha erigido como una herramienta de gran utilidad al tratarse de una alternativa un 95% menos dañina que el tabaco, según datos del Ministerio de Sanidad del Reino Unido. “Pueden ser una alternativa al tabaco positiva una vez se hayan descartado tratamientos para dejar fumar”, ha indicado la profesora  de Harvard, Eden Evins, respaldada por el Dr. Carlos Parro, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) a este respecto. A diferencia de las terapias habituales de sustitución de nicotina, los e-cigs tienen la ventaja de sustituir al cigarro tradicional sin que ello implique un gran cambio en el comportamiento del usuario. De hecho, se estima que el uso del cigarrillo electrónico por pacientes de enfermedades mentales reduce su dependencia del tabaco en un 50% o más.

Tabaquismo: prevalencia del 70% entre pacientes con enfermedades mentales
El tabaquismo tiene una prevalencia del 70% entre los pacientes con enfermedades mentales (80% en los Estados Unidos, como recuerda la Dra. Evins), llegando al 90% en personas con una patología psicótica. En España se calcula que dicho grupo de población es responsable del consumo del 40% del tabaco. Tal y como señala el presidente de la Sociedad Española de Patología Dual (SEPD) y jefe de Salud Mental Retiro del Hospital Gregorio Marañón (Madrid), el Dr. Nestor Szerman, “fumar compulsivamente acelera los efectos del tabaco en enfermos mentales, convirtiéndose  en la principal causa de muerte entre nuestros pacientes. Son necesarias nuevas alternativas cuando los tratamientos para dejar de fumar no funcionan”.

Aunque aumenta el consenso sobre los beneficios del e-cig en el tratamiento de pacientes con patologías duales, los expertos coinciden en la necesidad de continuar en el desarrollo de nuevos estudios sobre los efectos de los cigarrillos electrónicos y sobre su potencial para reducir el daño asociado al consumo de tabaco, han apuntado desde la SEPD.

Un 30% de fumadores no han intentado nunca dejar de fumar
El 82% de los fumadores declaran que su principal motivo para abandonar el tabaco es la mejora de su salud y calidad de vida, pero a pesar de ello solo el 8% acudiría al médico para dejar de fumar. Esta es una de las principales consecuencias del estudio ‘Rompe con la nicotina’ encargado por Pfizer a Ketchum Ltd y que la compañía biomédica presenta en el marco del Día Mundial Sin Tabaco (31 de mayo).

El estudio apunta que 7 de cada 10 fumadores españoles han intentado dejar de fumar al menos una vez en su vida y de media lo han intentado hasta 4 veces, mientras que un 30% no lo ha intentado nunca. Los exfumadores aseguran que, de media, tuvieron que intentar dejar de fumar hasta dos veces (66%) antes de conseguirlo de manera definitiva.

El peligro de infarto disminuye 24 horas después del último cigarrillo
El riesgo de infarto disminuye solo 24 horas después de dejar de fumar, revela la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA). Además, explica que a las 8 horas después del último cigarrillo, los niveles de nicotina y monóxido de carbono en la sangre se reducen a la mitad y el de oxígeno se aproxima al de una persona no fumadora. Por otra parte, asegura que una vez transcurridas 48 horas sin fumar, se recupera la capacidad de oler y saborear y la nicotina desaparece del organismo.  A los 3 días, aumenta la capacidad pulmonar, se reduce la tos y aumenta la sensación de bienestar, y a los 15, mejora de forma generalizada la circulación sanguínea y desaparece la dependencia física a la nicotina.

Asimismo, informan de que al mes, o como mucho, a los dos meses después de dejar de fumar, la presión arterial recupera sus valores normales y mejora el flujo de la sangre a las manos y los pies. Y es que además, si se sufre hipertensión, el abandono del tabaco es la medida aislada más eficaz para prevenir las enfermedades tanto cardiovasculares como no cardiovasculares.

Un 26% de los fumadores de hace cinco años han dejado de fumar en este tiempo
Coincidiendo con el quinto aniversario de la entrada en vigor de la Ley Antitabaco de 2011 y con el Día Mundial Sin Tabaco, IMOP y Berbés Asociados han querido conocer los hábitos tabáquicos de la población española a través de una nueva pregunta IMOP-Berbés. ¿Cuál ha sido el efecto de esta ley entre la población fumadora? ¿Ha tenido realmente repercusión en los hábitos en los fumadores españoles? Según los resultados obtenidos en la encuesta, un 26% de los fumadores de hace cinco años ha dejado de fumar en este tiempo, destacando entre ellos la población de más de 65 años y la comprendida entre los 25 y 34 años.

La Comunidad Valenciana y Galicia son las comunidades donde más se ha notado este abandono del consumo de tabaco por parte de la población, siendo Madrid y Cataluña en las que menos personas han dejado de fumar. Además, un 47% de la población fumadora considera que sus hábitos tabáquicos no se han modificado y que siguen fumando lo mismo, lo cual muestra que, a pesar de la implantación de la ley, siguieron con su rutina en el consumo de tabaco.

‘Sal conmigo del tabaco’, nueva campaña de la AECC para dejar de fumar
Con el objetivo de dar un paso más en las acciones de deshabituación del tabaco que lleva a cabo la AECC, y proporcionar al fumador y su entorno todas las herramientas necesarias para facilitarles el abandono de esta adicción, se ha puesto en marcha una nueva campaña que contempla acciones tanto presenciales como virtuales. ‘Sal conmigo del tabaco’ es un microsite que tiene un doble objetivo: concienciar a la población fumadora para que deje de fumar y ayudar a quienes no lo son a que los fumadores de su entorno abandonen la adicción al tabaco.

Dentro del microsite http://dejardefumar.aecc.es/index.html se pueden encontrar información y ayuda para el fumador que quiera dejar de fumar, tanto presencial como usando la aplicación gratuita para móviles RespirApp, han indicado fuentes de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

El empaquetado genérico retrasa la edad de iniciación al tabaquismo
Los avisos de salud que aparecen en el empaquetado genérico son considerados más seriamente por los fumadores que los que aparecen en las cajetillas convencionales. “La promoción e implementación de medidas legislativas sobre la presentación de los productos derivados del tabaco, como las aplicadas en Australia, son muy acertadas debido a que pueden contribuir de forma muy directa en la mejora de la salud respiratoria de nuestra sociedad y sus futuras generaciones. En España, la EPOC tiene una alta prevalencia, la sufren unos dos millones de personas, y esta enfermedad respiratoria está causada en un 90% de los casos por el tabaco y, además, se diagnostican 20.000 pacientes con cáncer de pulmón cada año”, afirma el Dr. José Javier Lorza, neumólogo y miembro del Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), que revisó el estado de esta cuestión en las pasadas Reuniones de Invierno de esta sociedad médica. De acuerdo con SEPAR, la implantación del empaquetado genérico supone que los paquetes de tabaco sean menos atractivos mediante la eliminación de publicidad, logotipos, referencias de marcas y colores de las cajetillas.

Desde que Australia implementó la innovadora ley en 2012, diferentes estudios han demostrado la reducción del tabaquismo y el retraso de la iniciación al hábito. Un estudio realizado por S.M. Dunlop destaca el aumento de la reacción cognitiva y emocional a los mensajes de advertencia y fotos. Otra investigación, elaborada por J.M. Young, muestra un aumento de las llamadas a líneas para abandonar el tabaco en un 78%. Asimismo, M. Zacher revela que el empaquetado genérico ha reducido en un 15% de la exhibición del paquete en lugares públicos, en un 23% el consumo en público y que el 10% de los paquetes se camuflan en fundas. Los neumólogos resaltan que el impacto de este tipo de cajetillas influye más positivamente en los jóvenes que se inician al hábito que en los fumadores regulares. “El empaquetado neutro es una medida muy importante de la reducción de la demanda, al disminuir el atractivo de las cajetillas de tabaco”, declara el doctor José Luis Díaz-Maroto Muñoz, coordinador del Grupo de Trabajo de Tabaquismo de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), con motivo del Día Mundial sin Tabaco. Bajo el lema ‘Prepárate para el empaquetado neutro’, la celebración de este Día viene marcada por la necesidad de resaltar las variaciones de las características del formato de las cajetillas de tabaco.

“Con el empaquetado neutro del tabaco se restringe o se prohíbe el uso de logotipos, colores, imágenes de marca o información promocional sobre el envase. Sólo habrá nombre de la marca y del producto, que se incrustarán sobre un color estándar”, afirma Díaz-Maroto. De esta manera, lo que se pretende es restringir el uso de los paquetes de tabaco como soporte para la publicidad y promoción del consumo de tabaco, limitando el empaquetado y etiquetado engañoso, y aumentando la eficacia de las advertencias sanitarias, han apuntado desde SEMERGEN.

Un 42% de españoles se siente expuesto al humo del tabaco en las terrazas
Por su parte, la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC) ha vuelto a preguntar a los españoles su opinión sobre el consumo de tabaco, y especialmente -entre otras cuestiones- en relación a la exposición al humo ambiental de los cigarrillos. De hecho, estos datos apuntan que un 42% de los españoles se siente expuesto al humo del tabaco (tabaquismo pasivo) en las terrazas. El 14% afirma estar expuesto en casa, el 12% en bares y restaurantes, el 6% en el trabajo y un 5% en el coche.

Tal y como comenta el presidente de semFYC, el doctor Josep Basora, “la Ley del Tabaco establece que las terrazas cubiertas por más de dos paredes son ‘espacios cerrados’, por lo que el propietario no debería permitir que se fume dentro. De hecho, un estudio reciente de la Organización de Consumidores y Usuarios (OCU) señala que el 87% de los bares con terrazas cerradas no cumple esta normativa. Y esto se viene a reforzar con los datos de nuestra encuesta, que muestra que la mayor parte de la exposición al humo del tabaco tiene lugar en estos espacios públicos”.

Más mortalidad en pacientes de EPOC con comorbilidades y tratamiento ansiolítico
Un estudio multicéntrico elaborado por expertos de Neumosur (la sociedad científica que reúne a los especialistas en Neumología y Cirugía Torácica del sur de España) ha puesto de manifiesto que aquellos pacientes que padecen EPOC, tienen dos o más comorbilidades o tienen tratamiento ansiolítico tienen mayor mortalidad que el resto de pacientes con EPOC estables.  Para llevar a cabo esta investigación se estudiaron 138 pacientes de EPOC en situación estable con una edad media de 66,3 años, de los cuales el 48,6% presentaban dos o más comorbilidades y el 23,2% tres o más. De estos pacientes, el 34,1% tenían antecedentes de hipertensión arterial, el 12,3% de infarto agudo de miocardio y el 8% de insuficiencia cardiaca. Aparte, el 17,2% presentaba depresión y el 12,7% ansiedad.

En el análisis se determinó que el número de comorbilidades y la existencia de tratamiento ansiolítico se asociaron a mayor mortalidad. Comparando las curvas de supervivencia de los pacientes en función del número de comorbilidades, se observó que aquellos que padecían dos o más patologías aparte de la EPOC tenían mayor mortalidad que los que presentaban una o ninguna.

Entre el 10 y el 15% de las personas que fuman desarrollan EPOC
El consumo de tabaco es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Entre el 85 y el 90% de los pacientes que sufren esta enfermedad han sido fumadores y su enfermedad se debe al consumo de tabaco. A pesar que el abandono del tabaco es la principal medida para hacer frente a esta enfermedad crónica y sin tratamiento curativo, un número elevado de pacientes con EPOC, entre el 30 y el 70% siguen fumando.

Los expertos consideran que el motivo por el cual los pacientes con EPOC siguen fumando es que el tabaquismo de los pacientes con EPOC tiene unas características especiales que dificultan el proceso para dejar de fumar. Por ello, “la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), que este año dedica el Año SEPAR a divulgar la estrecha relación entre la EPOC y el tabaco, considera que es fundamental concienciar a estos pacientes sobre la necesidad de dejar de fumar para mejorar su calidad de vida y ofrecerles ayuda a través de programas y unidades especializadas en tabaquismo”, explica el Dr. Juan Antonio Riesco, neumólogo y coordinador del Año SEPAR 2015-2016 de la EPOC y el tabaco.

Los niños, en riesgo de afectación por la exposición pasiva al humo del tabaco
Tanto la exposición prenatal como postnatal al humo del tabaco daña gravemente la salud respiratoria de los niños y niñas, aumentando la probabilidad de presentar síntomas y enfermedades respiratorias agudas o crónicas. Asimismo, cabe destacar que dicha exposición pasiva al humo del tabaco no solo afecta a los niños durante la infancia, sino que también puede tener consecuencias en su vida adulta. “Lamentablemente, y a pesar del volumen de evidencia científica disponible, es alarmante la alta proporción de población que persiste en el hábito de fumar, incluso con niños y niñas en el entorno más próximo, aun sin ser plenamente conscientes del daño realizado a uno mismo y a los demás”, afirma el Dr. José Francisco Pascual Lledó, neumólogo y miembro de SEPAR.

El Dr. Pascual expone este tema en el marco del 49º Congreso Nacional de SEPAR que se celebra entre los días 10 y 13 de junio en Granada, bajo la pregunta: ‘¿Podría considerarse el tabaquismo pasivo abuso infantil?’. “Los daños causados por este tipo de tabaquismo en la población infantil van en aumento y, a la vez, crece nuestra responsabilidad como especialistas en el sistema respiratorio de alertar y proteger a los colectivos más vulnerables e inocentes, a la infancia, de sufrir tales daños involuntariamente”, añade el neumólogo.

Datos de eficacia para Anoro® en pacientes con EPOC
A todo esto, las compañías GlaxoSmithKline (LSE/NYSE: GSK) e Innoviva, Inc. (NASDAQ: INVA) han anunciado los resultados de los datos presentados en la Conferencia Internacional de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) que investigan la eficacia y seguridad de Anoro® (umeclidinio/vilanterol, ‘UMEC/VI’) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada que siguen teniendo síntomas durante el tratamiento con tiotropio. Los pacientes del estudio que sustituyeron tiotropio 18 mcg por UMEC/VI 62,5/25 mcg, mostraron una mejora estadísticamente significativa de la función pulmonar, FEV1, variable primaria del estudio, de 88 mL en la semana 12 (P<0,001; 95% IC 45, 131) en comparación con los pacientes que permanecieron con el tratamiento con tiotropio 18 mcg.

En cuanto a la variable de eficacia secundaria, FEV1 a las tres horas de la administración del fármaco, también se demostró una mejora estadísticamente significativa en la función pulmonar de 73 mL (P=0,004; 95% IC 24, 122) en la semana 12 para los pacientes que se cambiaron a UMEC/VI 62,5 mcg, en comparación con los pacientes que siguieron el tratamiento de tiotropio 18 mcg durante todo el estudio.

Relvar® Ellipta® muestra una mayor reducción de las exacerbaciones
GlaxoSmithKline plc (LSE/NYSE: GSK) e Innoviva, Inc. (NASDAQ: INVA) también han anunciado los resultados positivos procedentes del innovador estudio SLS (Salford Lung Study) realizado en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. El estudio reflejó que el tratamiento con Relvar® Ellipta® (furoato de fluticasona/vilanterol  FF/VI 92/22mcg) mostró una mayor reducción de las exacerbaciones frente al tratamiento habitual en pacientes con EPOC, en un entorno de práctica clínica habitual. Como  tratamiento habitual se incluía: antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMAs), agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada (LABAs) y corticosteroides inhalados (ICS) administrados en monoterapia, o en  combinación doble o triple.

En el análisis primario de efectividad, los pacientes tratados con FF/VI 92/22 mcg  redujeron en un 8,41% (IC 1,12-15,17) la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de forma estadísticamente significativa, en comparación con aquellos pacientes que recibieron tratamiento habitual (p=0,025). Dentro de la población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés), la incidencia de acontecimientos adversos graves (AAGs) fue similar entre ambos grupos (29% en el brazo de FF/VI 92/22mcg, y un 27% con el tratamiento habitual). En cuanto a la neumonía, un AAG de especial interés, FF/VI 92/22mcg demostró la no inferioridad frente (una incidencia similar) al tratamiento habitual (7% vs  6%, respectivamente). Esta variable fue un requerimiento post-autorización específico de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés).

Superioridad de Ultibro® Breezhaler® para prevenir exacerbaciones en EPOC
Por su parte, la compañía Novartis ha anunciado la publicación en el ‘New England Journal of Medicine’ del estudio FLAME, que compara la eficacia de Ultibro® Breezhaler® (indacaterol/bromuro de glicopirronio) 110/50 mcg una vez al día con Seretide® (salmeterol/fluticasona [SFC]) 50/500 mcg dos veces al día en cuanto a la reducción de  las exacerbaciones de la EPOC. Además de alcanzar el objetivo principal (no inferioridad), los hallazgos demostraron la superioridad de Ultibro Breezhaler sobre la combinación más común de corticosteroides inhalados (ICS)/LABA[1] en los resultados de las exacerbaciones[1]. Se espera que los resultados publicados de FLAME incidan en el futuro manejo y tratamiento de los pacientes de EPOC.

Los resultados de FLAME confirmaron que Ultibro Breezhaler es superior a SFC a la hora de reducir los resultados de las exacerbaciones al margen de la gravedad de la enfermedad y los niveles de eosinófilos (un tipo de glóbulo blanco)[1]. Cabe señalar que, comparado con SFC, Ultibro Breezhaler redujo la tasa de exacerbaciones moderadas/ graves con una reducción del riesgo del 17% (razón de riesgo:  0,83) y prolongó el tiempo hasta el primer episodio con una reducción del riesgo del 22% (índice de riesgo: 0,78)[1]. Los perfiles de seguridad de ambos tratamientos fueron coherentes con los perfiles conocidos. La incidencia de neumonía fue superior con SFC que con Ultibro Breezhaler (4,8% vs 3,2% una diferencia estadísticamente significativa)[1].

Aprobado el glicopirrolato más fumarato de formoterol
La Agencia Federal del Medicamento de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), ha aprobado recientemente un nuevo medicamento, glicopirrolato más fumarato de formoterol, capaz de mejorar el volumen respiratorio de los pacientes de EPOC, ha informado la compañía AstraZeneca. Según el programa de ensayos PINNACLE, en el que participaron 3.699 pacientes con EPOC moderada a grave, glicopirrolato más fumarato de formoterol, un broncodilatador doble de dosis fija administrado dos veces al día mediante MDI con tecnología de co-suspensión, mejora de manera estadísticamente significativa el volumen respiratorio máximo en 1 segundo (VEF1)  a las 24 semanas pre-dosis matutina (p<0,001)[2] frente a sus componentes por separado y frente a placebo.

Los pacientes tratados con esta combinación alcanzaron una mejora de 249 mL de la capacidad pulmonar[3], un retraso en el tiempo hasta la siguiente exacerbación frente a los monocomponentes de la combinación y una mejora en la calidad de vida. Se estima que este último parámetro es superior a la diferencia mínima clínicamente importante de 4,0 unidades en la puntuación total de la escala St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)[4].

Vareniclina, no asociada con un incremento de eventos neuropsiquiátricos adversos
La ficha técnica y el etiquetado de Champix® (vareniclina) se actualizarán en Europa tras la publicación de los nuevos datos de seguridad y eficacia del estudio EAGLES (Evaluating Adverse Events in a Global Smoking Cessation Study)[5]. Como parte de esta actualización se eliminará el triángulo negro que indicaba control adicional de la seguridad de este medicamento en la Unión Europea, indica la compañía Pfizer. El estudio EAGLES también ha contado con un objetivo de eficacia para determinar las tasas de abstinencia en pacientes tratados con vareniclina o bupropion, frente a placebo, durante las cuatro últimas semanas de un total de 12 de tratamiento. La abstinencia continuada también se evaluó versus los parches de nicotina. Además, la abstinencia a largo plazo a partir de la semana 12 de seguimiento del tratamiento fue evaluada para todas las opciones farmacológicas (Semana 9 a 24). Los resultados del estudio EAGLES han sido publicados recientemente en la prestigiosa revista internacional ‘The Lancet’[6].

Según explica el doctor Eugeni Bruguera, del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), “los resultados del estudio EAGLES demuestran claramente el perfil de seguridad y eficacia de vareniclina y por ello debe ser considerado como una importante opción de tratamiento para los fumadores que se plantean seriamente abandonar el tabaco.” Los resultados del estudio EAGLES establecen que el uso de vareniclina en pacientes con o sin antecedentes psiquiátricos no está asociado con un incremento significativo de eventos neuropsiquiátros adversos en comparación con placebo. Por ello, el doctor Bruguera considera “la nueva información de seguridad y eficacia refuerza la importancia de vareniclina como opción de tratamiento para la cesación tabáquica tanto para los profesionales sanitarios como para quienes quieren dejar de fumar”.

Referencias
1. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol/Glycopyrronium Versus Salmeterol/Fluticasone for COPD Exacerbations. New England Journal of Medicine. 2016. Available at: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1516385 [Accessed 15 May 2016].
2.  Fernando Martinez,Klaus F Rabe, Roberto Rodriguez-Roisin, Leonardo M Fabbri, Gary T Ferguson, Paul Jones, Stephen Rennard, Shahid Siddiqui, Chad Orevillo, Patrick Darken, Colin Reisner. ooled analyses from PINNACLE-1 and -2: the novel LAMA/LABA co-suspension technology glycopyrrolate/formoterol fixed-dose combination delivered by MDI shows improvement versus monocomponents in patients with COPD. ATS 2016 – PINNACLE-1 & PINNACLE-2 integrated efficacy – FINAL SUBMISSION 03NOV15
3. Samir Arora, Luis Delacruz, Gregory Feldman, Krishna Pudi, Shahid Siddiqui, Chad Orevillo, Andrea Maes, Colin Reisner. 24-hour lung function following the novel LAMA/LABA co-suspension technology of glycopyrrolate/formoterol fixed-dose combination MDI, in patients with moderate-to-very-severe COPD. Poster presentado en la Conferencia Internacional de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) celebrada en San Francisco (EE.UU.), 13-18 mayo, 2016.
4. Fernando Martinez, Leonardo M Fabbri, Gary T Ferguson, Chad Orevillo, Patrick Darken, Colin Reisner. The novel LAMA/LABA co-suspension technology of glycopyrrolate/formoterol fixed-dose combination MDI significantly improves health status in symptomatic patients with COPD. ATS 2016 – pooled PINNACLE-1&-2 SGRQ by CAT – FINAL SUBMISSION 04NOV2015
5. Champix® (varenicline): EU Summary of Product Characteristics. Pfizer; May 2016.
6. Anthenelli RM, Benowitz NL, West R, et al. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2016 Apr 19:e1-e14.[Epub ahead of print].