Redacción Farmacosalud.com

Un estudio de un equipo de científicos norteamericanos ha demostrado que el virus de la polio modificado genéticamente aporta beneficios en lo que concierne a la supervivencia de los pacientes que padecen el cáncer cerebral más letal, el glioma, dolencia que por el momento no tiene cura. En el capítulo de reacciones, el doctor Jordi Bruna, portavoz del Grupo de Estudio de Neurooncología de la Sociedad Española de Neurología (SEN), prefiere mostrarse muy prudente ante estos resultados y avisa a quienes piensen que se está ante uno de los hallazgos del siglo en medicina, que por ahora “es demasiado precoz y optimista” calificar de este modo al estudio que se ha conocido.

“Cualquier paso adelante en medicina y ciencia siempre es esperanzador, y este ensayo -junto con otros estudios- representan un avance evidente. Sin embargo, hay que contextualizar correctamente los resultados para no generar falsas esperanzas y frustración posterior a pacientes y familiares, así como para no contribuir a generar presiones más allá de la objetividad de los datos científicos.  En primer lugar, el estudio no demuestra un aumento de la supervivencia, ya que no estaba diseñado para este objetivo. Se trata de un estudio en fase 1, el primer paso en el desarrollo de una terapia, donde el único y exclusivo objetivo es encontrar la dosis adecuada y segura de una nueva intervención terapéutica”, señala Bruna.

Un subgrupo pequeño de pacientes con largas supervivencias (8 de 61)
“Lo destacable -prosigue-, pero sólo como indicio de actividad, ya que la media de supervivencia entre el control histórico y la rama experimental es prácticamente superponible, es la obtención de un subgrupo pequeño de pacientes con largas supervivencias (8 de 61).  Es importante tener en cuenta que en más del 80% de los resultados positivos de ensayos fase 2, el tipo de estudios diseñados para identificar actividad de la terapia que se testa, acaban fracasando cuando pasan a evaluarse en ensayos fase 3, los definitivos para objetivar un incremento de supervivencia. Un fase 1 puede estar sujeto a muchos sesgos latentes no identificados a la hora de interpretar de alguna forma los datos de supervivencia. De hecho, hace más de 10 años que se van publicando y reportando resultados de ensayos preliminares (fases 1 y 2 no controlados) con vacunas para los gliomas de alto grado, y nunca se ha alcanzado testarlas de forma definitiva en forma de fases 3”.

“Por lo tanto, la única conclusión extraíble de este estudio es que se ha identificado una dosis considerada segura que, en un subgrupo muy seleccionado de pacientes con glioblastoma, podría tener potencial utilidad terapéutica. Recientemente, otras terapias también revolucionarias, como el tumor treating fields (TTF), han demostrado de forma fehaciente un incremento significativo de la supervivencia en los pacientes con glioblastoma y, a pesar de ser el único fase 3 en los últimos 10 años con resultados positivos, no ha tenido repercusión mediática. De hecho, al contrario que en otros países, nuestros pacientes no tienen acceso a este tipo de tratamiento probado y demostrado”, afirma el doctor Bruna.

La quimioterapia, con problemas para incidir en el sistema nervioso central
La dificultad que entraña el tratamiento de los pacientes con glioma radica en múltiples puntos: los factores genéricos son clave, siendo también factores muy influyentes el campo donde se desarrolla la enfermedad, el cerebro, y la naturaleza intrínseca de la patología. Al estar situada en un órgano altamente sensible, necesario para nuestra funcionalidad y fundamental para definirnos como individuos, comporta que la cirugía se tenga que limitar muchas veces y la radioterapia no pueda sobrepasar ciertas dosis para evitar secuelas graves irreversibles. Por otro lado, la quimioterapia tiene problemas para alcanzar concentraciones terapéuticas en el sistema nervioso central debido a una protección anatómica natural, que es la barrera hemato-encefálica. “Si a estas variables le sumamos que es una tumoración infiltrativa a nivel microscópico, difícil de delimitar y que tiene toda una serie de mecanismos de resistencia moleculares que la protegen de los efectos de los fármacos y la radioterapia, podemos hacernos una idea de por qué aún no controlamos esta enfermedad”, apunta el experto.

Los gliomas son una patología intrínseca de unas células del sistema nervioso central. Por tanto, según precisa el doctor, el rol de la Neurología en este ámbito “es evidente y puede ir desde la comprensión e investigación de los mecanismos básicos subyacentes que sustentan y promueven la enfermedad, hasta al desarrollo de terapias y al control de los síntomas, de la mano y en coordinación con otras especialidades”.

En general, la esperanza media de supervivencia en glioma es de 14-16 meses
Uno de los resultados destacados del uso del virus de la polio modificado genéticamente para tratar el cáncer cerebral es que a los 36 meses (tres años después de recibir el tratamiento), el 21% de los pacientes seguían vivos. A este respecto, el doctor Bruna sigue optando por la máxima prudencia: “No todos los gliomas son iguales; de hecho, los subdividimos genéricamente en 4 grados. Los gliomas del estudio son glioblastomas, es decir, gliomas grado IV de la OMS, el más maligno y frecuente. Estos tumores tienen, en población de ensayo, una esperanza media de aproximadamente 14-16 meses. Sobre los resultados, vuelvo a comentar lo dicho anteriormente: es un estudio en fase 1. La media del grupo experimental es igual a la del control histórico; la tasa de supervivencia a los 3 años con el tratamiento estándar es del 16%, y aún mejor con el reciente estudio en fase 3 utilizando el TTF añadido al estándar. Por tanto, no me impresionan los resultados”.

El virus de la poliomielitis modificado ataca a las células tumorales del glioma y además genera una respuesta inmunitaria, es decir, es como una especie de inmunoterapia. “Eso sí, encuentro muy interesantes y una prueba de concepto ciertas respuestas radiológicas que documentan. El abordaje terapéutico con vacunas es prometedor, pero está en sus inicios. Requiere sus preceptivos estudios en fase 2 y 3 e identificar aquella subpoblación específica de pacientes con glioblastoma que pudiesen beneficiarse de este tipo de abordaje terapéutico”, puntualiza el neuro-oncólogo. A juicio de Bruna, “aún hay margen de mejora” a la hora de perfeccionar ese virus y aumentar su eficacia frente al cáncer cerebral. Con todo, recuerda que “existen otros virus menos agresivos que también han sido testados en fases 1 en pacientes con gliomas de alto grado y, al igual que este ensayo, con algunas respuestas esperanzadoras”.

Riesgo de que el virus modificado ataque células sanas
El primer punto a dilucidar en el diseño de una vacuna con un vector viral es escoger el virus menos agresivo y que éste, en paralelo, tenga una buena capacidad de penetración y reconocimiento de las células tumorales. También debe despertar correctamente una buena reacción inmunológica. Actualmente existen distintos grupos que investigan este campo, cada uno con un virus o variantes diferentes de un mismo virus. “Esperemos que alguno de ellos dé con las claves comentadas: baja agresividad del vector viral usado, capacidad infectiva alta pero delimitada a células tumorales (es decir, con capacidad de reconocer un antígeno expresado sólo en ellas, y que además esté presente en todas las células que componen el tumor o que lo inician), y facultad para activar una reacción inmunitaria intrínseca y controlada en el paciente”.

Otro de los temas que hay que tener en cuenta es la posibilidad de que el virus de la polio modificado genéticamente que se ha introducido en el enfermo de cáncer cerebral pueda atacar otro tipo de células, por ejemplo células sanas no tumorales. “Sí, es un riesgo presente… o que despertase el sistema inmunitario de tal forma que éste atacara células sanas del sistema nervioso, en forma, por ejemplo, de encefalitis autoinmunes. Por este motivo, se desarrollan los fases 1 y después se sigue monitorizando la toxicidad de los tratamientos en los preceptivos fase 2 y 3, pendientes aún de hacer en el tema de la vacuna que comentamos. Así es como se testa la seguridad de todos los tratamientos, y como se está realizando con las vacunas”, precisa el portavoz del Grupo de Estudio de Neurooncología de la SEN.

“De hecho, en el estudio que comentamos, tuvieron que disminuir dosis de las planificadas inicialmente por toxicidad. Este será un punto clave en el desarrollo de las vacunas. Un punto preocupante, a mi entender, del estudio que comentamos, es la no despreciable proporción de pacientes con piramidalismo* relevante desde que recibieron la vacunación, sobre todo tratándose del virus de la polio. Un seguimiento a largo plazo de los supervivientes se hace necesario, ya que la experiencia nos dice que muchos de los efectos adversos de la inmunoterapia, sobre todo efectos secundarios en el sistema nervioso, pueden aparecer más allá de la ventana restringida del tratamiento activo o de la monitorización del ensayo”.

* Piramidalismo: El sistema piramidal es el responsable de vehiculizar y hacer posible el movimiento voluntario. Piramidalismo, básicamente, son los síntomas y signos secundarios a la afectación o disfunción del sistema piramidal (debilidad, reflejos patológicos, principalmente).