Redacción Farmacosalud.com

El cáncer de mama es muy heterogéneo. Se sabe que un porcentaje amplio de tumores, en torno al 70%, son hormonodependientes (denominados luminal A y B). Un 15% sobreexpresa la proteína HER2 (HER2-positivo) y el resto, que no expresa receptor de ningún tipo, es el denominado triple negativo. También se sabe que un 20% de los tumores primarios que evolucionan a metastásicos cambian de subtipo molecular tras un análisis de inmunohistoquímica y así, por ejemplo, que un tumor que era de inicio HER2-positivo puede acabar siendo negativo y lo contrario, exigiendo en ambos casos una modificación del tratamiento. Sin embargo, no se sabe nada de la evolución genómica de esos tumores cuando hacen metástasis.

Para responder a esa cuestión se puso en marcha un estudio español pionero realizado a partir del estudio ConvertHER y dos bases de datos adicionales independientes. Esta es una de las investigaciones objeto de análisis en la Jornada de Conclusiones del Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama sobre el 38 San Antonio Breast Cancer Simposio, celebrada en Madrid y coordinada por los doctores Ana Lluch, del Hospital Clínico de Valencia, y el doctor Miguel Martín, del Hospital Gregorio Marañón (Madrid) y presidente de GEICAM.

En 2 de cada 10 casos hay un cambio a nivel de la inmunohistoquímica
Una mejor comprensión de los cambios biológicos que suceden durante la progresión metastásica del cáncer de mama es clave para identificar nuevos biomarcadores, dianas y estrategias de tratamiento. El estudio español presentado en la reunión estadounidense ha comparado el subtipo intrínseco molecular y la expresión de un panel de genes en parejas de tejidos tumorales primarios y metastásicos obtenidas de tres amplias bases de datos independientes.

Según el doctor Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona y principal investigador de este trabajo, “desgraciadamente, en un porcentaje reducido de pacientes el tumor reaparece haciendo metástasis. Por el estudio de inmunohistoquímica (receptor de estrógenos, progesterona, HER2) coordinado y publicado por los doctores Ana Lluch y Eduardo Martinez de Dueñas, sabemos que es necesario volver a repetir el análisis de estos marcadores ya realizados en el tumor primario, ya que en dos de cada diez casos hay un cambio a nivel de la inmunohistoquímica. El siguiente paso era preguntarnos algo de lo que no sabíamos absolutamente nada: qué sucede con la genómica del tumor metastásico. Y eso es importante porque la genómica aporta una información que no captura la inmunohistoquímica (receptor de estrógeno, progesterona o HER2)”.

Sin cambios en la genómica del tumor de primario a metastásico, excepto en luminales A
Los investigadores de los hospitales españoles, con la colaboración de dos centros universitarios de Italia (Universidad de Messina) y Estados Unidos (North Carolina, Chapel Hill), estudiaron la expresión de 105 genes relacionados con el cáncer de mama en 246 muestras de tejido tumoral fijado en parafina utilizando la plataforma nCounter. Todo ello con el objetivo de analizar la biología intrínseca, es decir, si hay cambios en el subtipo molecular del tumor. “De forma global”, explica el doctor Prat, “observamos que en el 62% de los casos el subtipo no cambia. Después nos focalizamos en cada uno de estos subtipos. Comprobamos que en general no hay cambios en la genómica del tumor de primario a metastásico excepto en los luminales A, donde sí se advierte un cambio muy sustancial: cuando estos tumores reaparecen con metástasis, más de la mitad dejan de ser luminal A y pasan a ser luminal B o HER2-enriquecido”.

La importancia de este hallazgo radica en que una de las primeras preguntas que surge cuando una paciente recae con metástasis y su tumor expresa el receptor de estrógeno es si se debe empezar con quimioterapia o bien con tratamiento hormonal. “Es uno de los grandes dilemas que la comunidad médica aún no ha resuelto. Para ello nos basamos en si la paciente es joven, el tiempo que ha pasado desde la finalización del tratamiento adyuvante, si tiene más o menos metástasis, si la enfermedad afecta al hueso o al pulmón, etc., pero no decidimos en función de la biología. Ahora con este estudio sabemos que si el tumor es luminal B seguirá siendo luminal B en la metástasis y que son agresivos y responden a la quimioterapia. Por eso es importante saber si un luminal A se mantiene luminal A o bien si ha pasado a ser luminal B, ya que eso podría condicionar el tratamiento, independientemente de la edad o el alcance de la metástasis”, concluye el doctor Prat.

La angiogénesis es el proceso a través del cual un tumor induce la creación de nuevos vasos sanguíneos que le permitan seguir creciendo. Cuando su tamaño supera el milímetro necesita desarrollar su propia red de vasos que le aporten los nutrientes necesarios. Un antiangiogénico como Bevacizumab actúa bloqueando un elemento esencial en este fenómeno: el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), que juega un papel clave en la progresión de diferentes tumores, entre ellos el de mama. El ensayo clínico LEA, realizado por GEICAM, fue diseñado para comprobar la eficacia y seguridad del Bevacizumab en combinación con la terapia hormonal como tratamiento inicial en cáncer de mama metastásico, pero el beneficio obtenido no fue estadísticamente significativo (Supervivencia Libre de Progresión: 18,4 vs 13,8; p=0,14). El del LEA es un caso de estudio cuyos resultados clínicos no fueron los deseados pero cuyos datos pueden seguir aportando información valiosa a través de nuevas investigaciones, han indicado desde GEICAM.

La huella dactilar genética, clave para la supervivencia
Por otra parte, Jaume Giró, director general de la Fundación Bancaria ‘la Caixa’, y Manel Esteller, director del programa de epigenética y biología del cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)[l'Hospitalet de Llobregat, en Barcelona], han presentado un estudio pionero sobre la predicción epigenética de la respuesta a los fármacos para la optimización de la terapia del cáncer en enfermos que ya no responden a los tratamientos estándares. El estudio, que se desarrollará a lo largo de dos años, cuenta con el impulso de la Obra Social ‘la Caixa’, al cual destina 301.600 euros. Esta nueva investigación quiere definir marcadores de metilación del ADN en líneas celulares de cáncer de colon, pulmón, páncreas y cerebro, a fin de predecir la respuesta a nuevos tratamientos y, por tanto, facilitar herramientas al oncólogo para poder decidir cuál es la mejor terapia para el paciente, ya sea aprobada o en fase de ensayos clínicos.

Los resultados de la investigación beneficiarán directamente a cien enfermos participantes en el proyecto clínico, y deben ser la clave para la aplicación de la mejor terapia a cada paciente para alargar y mejorar su calidad de vida y disminuir el impacto de toxicidad de su tratamiento. Los ensayos clínicos se harán en colaboración con hospitales de referencia, como el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) [Barcelona], el Hospital Germans Trias i Pujol - ICO Badalona [Barcelona], el Hospital Duran y Reynals - ICO Hospitalet [l'Hospitalet de Llobregat] y el Hospital Josep Trueta - ICO Girona, según detallan fuentes de IDIBELL mediante un comunicado.

4 de febrero, Día Mundial de la lucha contra el Cáncer
En el Día Internacional de la Lucha Contra el Cáncer se ha puesto de manifiesto que esta enfermedad se cobra más de 8,2  millones de vidas al año, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se prevé que el número de nuevos casos aumente en aproximadamente un 70% en los próximos 20 años, han apuntado desde la compañía Johnson & Johnson.

Por otro lado, la Clínica Universidad de Navarra (Pamplona) cuenta actualmente con 194 ensayos clínicos dentro del área de Oncología y Hematología que facilitan el acceso de los enfermos a nuevos fármacos para hacer frente al cáncer. Actualmente, los especialistas buscan nuevas terapias para el mieloma múltiple en recaída y refractario, para el glioblastoma multiforme y recurrente, para el melanoma avanzado, linfomas, cáncer de pulmón y leucemia, entre las principales patologías oncológicas. Al mismo tiempo intentan avanzar en la investigación de la inmunoterapia, es decir, en la utilización de tratamientos farmacológicos que estimulan el propio sistema inmunológico del paciente para que destruya las células tumorales. En el curso pasado, se han beneficiado de estos tratamientos 131 pacientes. Esta clínica es el centro privado que más ensayos clínicos promueve de España, ha asegurado dicho centro médico.

GEPAC presenta la campaña ‘1000 palabras valen más que una imagen’
El Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC) celebra el Día Mundial Contra el Cáncer con una campaña en la que se reivindica mayor normalización social de la enfermedad. Es necesario indagar más allá de lo superficial, no quedarse en el aspecto físico o en la primera vista. Por ello este año GEPAC ha propuesto romper los esquemas con el lema ‘1000 palabras valen más que una imagen’, con el fin de que la sociedad aprenda a ver y a conocer todo lo que hay detrás de un diagnóstico de tumor. “Hemos avanzado mucho en la normalización, pero aún queda mucho por hacer. Hay que naturalizar y nos tenemos que acostumbrar a la imagen de una persona a la que, por ejemplo, se le ha caído el pelo o que ha perdido mucho peso a causa de los tratamientos”, declara Begoña Barragán, presidenta de GEPAC.

“En muchas ocasiones, los pacientes con cáncer tenemos miedo al estigma y a la discriminación, lo que nos impide admitir que tenemos la enfermedad”, relata Barragán. Por este motivo, es necesario emprender medidas urgentes para crear conciencia sobre la enfermedad y para hacer desaparecer mitos dañinos e ideas equivocadas sobre el cáncer o sobre las personas a las que afecta. Para el desarrollo de esta misión, GEPAC se une este 4 de febrero a la iniciativa mundial del ‘World Cancer Day’, que ofrece la oportunidad de emprender acciones con las que reforzar la lucha contra esta epidemia global. De hecho, la incidencia del cáncer va en aumento y se prevé que continúe con esta tendencia. Según los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), se calcula que en 2020 se diagnosticarán unos 240.000 casos nuevos de tumor en España[1]. Así, es importante concienciar de la necesidad de un cambio en el esquema de la enfermedad y convertir el cáncer en una prioridad sanitaria de primer orden en el ámbito de la Administración pública.

Obtenidos compuestos prometedores contra una diana del cáncer
Los avances en nuevos tratamientos, también contra el cáncer, surgen de plantear investigación innovadora con potencial terapéutico. Este fue el punto de partida del Laboratorio de Péptidos y Proteínas del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) para empezar hace tres años a diseñar compuestos que evitaran la unión entre la proteína Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) y su receptor, EGFR. La interacción entre estas dos proteínas acelera el metabolismo de las células tumorales y favorece que crezcan y se dividan más rápido.

De hecho, hay un anticuerpo monoclonal de uso en quimioterapia, Cetuximab, que interfiere con el receptor EGFR para evitar que EGF se le acople, pero las células tumorales acaban generando resistencia y el tratamiento deja de ser eficiente para muchos pacientes de cáncer. En el repertorio médico no hay nada que ataque al EGF, pero los químicos biomédicos del IRB Barcelona han dado el primer paso para resolverlo. En un estudio realizado con células de cáncer in vitro, los investigadores presentan una serie de péptidos, proteínas pequeñas, que se unen a EGF y evitan la interacción con su receptor. "Con este estudio demostramos que EGF, una proteína muy esquiva y promiscua en las formas que adopta, es una diana viable para enviar un fármaco. Sin embargo, cabe destacar que no tenemos todavía compuestos suficientemente potentes para animarnos a hacer estudios con modelos animales. Hemos hecho, no obstante, el primer paso y abrimos un nuevo camino", declara Ernest Giralt, jefe del laboratorio y colíder del estudio con Laura Nevola, investigadora asociada de su laboratorio.

Librería de péptidos contra EGF
El estudiante de doctorado Salvador Guardiola ha sintetizado 9 péptidos y ha comprobado la eficacia con técnicas diversas de biofísica. Un péptido en concreto, llamado cp28, de estructura muy similar al receptor EGFR, es el que ha dado mejores resultados. Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos "con gran potencial como fármacos porque pueden ser muy específicos de la diana, se pueden producir químicamente en el laboratorio y son mucho más baratos y menos delicados que los anticuerpos", explica Guardiola, quien hace los estudios en el IRB Barcelona con una beca de doctorado del programa internacional ‘la Caixa’.

Para que un péptido tenga futuro como fármaco debe cumplir ciertas características, tales como que se una fuertemente con la diana -el concepto científico es que tenga una alta afinidad-, que indique el grado de especificidad y que dure tiempo suficiente en sangre. "Siempre procuramos diseñar péptidos que incorporen estas atributos que después necesitarás sí o sí para el fármaco final", explica Guardiola. "Ahora tenemos la prueba de concepto validada para seguir explorando EGF como diana. El siguiente paso es diseñar más y mejores compuestos para ampliar la librería de péptidos contra EGF", dice Ernest Giralt, también catedrático de la Universidad de Barcelona, sobre la continuidad del proyecto. Los resultados[2] se han presentado en la revista especializada en química ‘ChemBioChem’.

El melanoma multiplica por 1.000 su frecuencia en los últimos 20 años
Por último, el Dr. José Carlos Moreno Giménez, presidente de honor de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), asegura que hoy en día el cáncer de piel, uno de los más comunes, “es altamente frecuente, tarda tiempo en desarrollarse y es curable siempre y cuando establezcamos un diagnóstico temprano. Por tanto debemos tener claro que nadie debería morir de un cáncer de piel”. Por ello, es importante hacerse chequeos y prevenir ante cualquier duda que se pueda tener, ya que un diagnóstico prematuro en esta enfermedad es fundamental.

Moreno advierte de que “el cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) es el tumor más frecuente, con lo que podríamos decir que 1 de cada 5 personas desarrollaran un cáncer  cutáneo  a lo largo de su vida”.  De carcinoma basocelular se diagnostican 71 nuevos casos por cada 100.000 habitantes/año, mientras del carcinoma espinocelular 20 casos por cada 100.000 habitantes/año”, especifica el experto de la AEDV. Asimismo, el especialista informa de que el melanoma ha multiplicado por 1.000 su frecuencia en los últimos 20 años, pero no ha empeorado su pronóstico, ya que se ha avanzado en su diagnóstico precoz. De este modo, asegura que es el menos común de los tumores malignos cutáneos, pues representa el 4% de todos ellos, aunque es el responsable del 80% de las muertes por este tipo de cáncer.

Referencias

1. http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/LAS_CIFRAS_DEL_CANCER_EN_ESP_
2016.pdf
2. Salvador Guardiola, Mireia Díaz-Lobo, Jesús Seco, Jesús García, Laura Nevola and Ernest Giralt. ‘Peptides Targeting EGF Block the EGF-EGFR Interaction’. ChemBioChem (2015). Doi; 10.1002/cbic.201500525