Redacción Farmacosalud.com

La compañía Takeda ha anunciado que Alunbrig® (brigatinib) ya constituye una nueva opción de tratamiento en primera línea para pacientes adultos con cáncer de pulmón avanzado no microcítico (CPNM) positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+). Muchos de estos enfermos acaban desarrollando metástasis cerebrales, una complicación que tiene un gran impacto en la calidad de vida. Así, cuando estas personas presentan síntomas cerebrales, pueden aparecer problemas de memoria y trastornos motores y sensitivos. A este respecto, cabe destacar que la administración de brigatinib aporta mejoras cognitivas para el paciente, según se observa cuando se analizan las escalas cognitivas y se llega a la conclusión de que la cuantificación resultante “es significativamente favorable al uso de brigatinib, con una diferencia de en torno a los 5 puntos”, detalla la Dra. Rosario García Campelo, jefa del Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC).

“La escala cognitiva quizás también haya que ponerla en el contexto de lo que tenemos… es decir, que la alternativa a esto es la radioterapia, que deteriora claramente la escala cognitiva”, algo que resulta ser “muy nefasto”, especialmente en sujetos jóvenes, señala el Dr. Mariano Provencio, presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP). “No hay pacientes vivos a largo plazo con radioterapia y metástasis cerebrales”, recuerda el Dr. Provencio, quien acto seguido subraya que “sí los tenemos” con la aplicación de nuevas moléculas como brigatinib.

Metástasis cerebrales hasta en un 60% de los casos
Así pues, los profesionales sanitarios españoles disponen a partir de ahora de una nueva opción terapéutica para abordar este tipo de cáncer de pulmón, que presenta una baja incidencia pero que afecta principalmente a personas jóvenes, no estando asociado al consumo de tabaco en la mayoría de los casos. Estos enfermos acaban desarrollando metástasis cerebrales hasta en un 60% de los casos, lo que, además de tener un gran impacto en su calidad de vida, reduce la supervivencia.

El particular perfil de pacientes que se asocia al CPNM con ALK+ es un hecho destacado por el Dr. Provencio, a su vez jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), quien, basándose en los datos del Registro de Tumores Torácicos (RTT) del GECP, alude a la gran variabilidad de subtipos tumorales que subyace a esta afección: “Gracias al mayor conocimiento que tenemos de estos tumores en la última década, sabemos que no estamos tratando con una única enfermedad, sino con una auténtica constelación de ‘subenfermedades’ con alteraciones moleculares específicas. Necesitamos avanzar y explorar la medicina de precisión para poder ofrecer a los pacientes con dianas moleculares terapias que nos permitan mejorar su calidad de vida y su supervivencia”.

“Un claro reflejo de los avances en medicina de precisión es que, para los pacientes con CPNM avanzado portadores de la traslocación de ALK, se dispone hoy de un amplio arsenal terapéutico con inhibidores de ALK (ALki) de segunda generación que han demostrado una potente actividad en primera línea en comparación con crizotinib, tanto en términos de eficacia sistémica como de eficacia cerebral”, afirma en la misma línea García Campelo.

Reducción en más de un 50% del riesgo de muerte, y por otro lado más del doble de supervivencia SLP
Alunbrig® (brigatinib) es uno de estos medicamentos, diseñado para inhibir ALK, el oncogén C-ROS 1 (ROS1) y el receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R, por sus siglas en inglés). Se trata de un fármaco que, además, supera mecanismos de resistencia asociados a otros inhibidores ALK. Su aprobación se basa en los datos del ensayo fase 3 ALTA-1L, que evalúa su eficacia y seguridad en comparación con crizotinib en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico no tratados previamente con un inhibidor de ALK. Los resultados del ensayo demostraron su superioridad en comparación con crizotinib, observándose un beneficio sustancial en pacientes con metástasis cerebrales de inicio.

En opinión de la Dra. García Campelo, existen dos parámetros clínicos que son clave en la elección de un ALKi de segunda generación: la eficacia sistémica y la eficacia intracraneal. “En pacientes portadores de metástasis cerebrales -especifica-, la supervivencia libre de progresión (SLP) resulta especialmente llamativa en el caso de brigatinib en el estudio ALTA-1L (HR 0.24), puesto que las curvas de SLP muestran que dicho beneficio ocurre de forma precoz y mantenido en el tiempo. En este sentido, brigatinib sería una opción altamente recomendable”. Más allá de los datos de eficacia sistémica e intracraneal, esta experta considera que el perfil de toxicidad y el beneficio en calidad de vida deben ser elementos decisorios para la elección de un tratamiento.

Así, tras un seguimiento de más de dos años, brigatinib confirmó una mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP), reduciendo de forma significativa el riesgo de progresión o muerte en un 51% (HR: 0,49; IC 95%: 0,35-0,68; P ≤ 0,0001), según la evaluación por el CRIC (Comité de Revisión Independiente Ciego), y en un 57% (HR= 0,43; IC 95%: 0,31-0,61) según el investigador. Además, alcanzó una SLP de más del doble comparado con crizotinib, 24 meses (IC del 95%: 18,5-NE) frente a 11 meses (IC del 95%: 9,2-12,9), según la evaluación del CRIC, y de 29,4 meses (IC del 95%: 21,2-NE) frente a 9,2 meses (IC del 95%: 7,4-12,9), según la evaluación de los investigadores.

En el caso de los pacientes con metástasis cerebrales al diagnóstico, la mejora significativa de la SLP (evaluada por CRIC e investigador) con brigatinib frente a crizotinib sucedió de forma temprana y sostenida en el tiempo, alcanzando una reducción del riesgo de progresión o muerte del 75% según el CRIC (HR= 0,25; IC 95%: 0,14-0,46), y del 76% (HR= 0,24; IC 95%: 0,12-0,45) de acuerdo con el criterio investigador. Mejoró significativamente la SLP-intracraneal en pacientes con cualquier metástasis cerebral basal, con una reducción del riesgo del 69% en comparación con crizotinib (HR=0,31, IC del 95%: 0,17-0,56).

“El compromiso de Takeda hacia los pacientes nos impulsa a buscar tratamientos avanzados para las personas con cáncer de pulmón, y a cubrir sus necesidades”, sostiene Andrea Naves, directora Médica para la Unidad de Oncología de Takeda Iberia. “Estamos orgullosos de los resultados positivos de Alunbrig® (brigatinib) en primera línea de tratamiento en CPNM avanzado o metastásico ALK+, incluyendo los datos de eficacia sistémica e intracraneal, y particularmente por el hecho de que ya esté disponible en España para los pacientes recién diagnosticados con CPNM ALK+”, agrega la Dra. Naves.

Si bien el cáncer de pulmón avanzado no microcítico ALK+ afecta mayoritariamente a individuos no fumadores o muy poco fumadores, parece obligado saber si la nueva terapia es igual de efectiva tanto en personas no sometidas al hábito tabáquico como en aquellas que sí lo están. A este respecto, y por los datos que manejan los investigadores, el beneficio terapéutico “es semejante” en ambos grupos, concreta la Dra. García Campelo.

Acerca del ensayo ALTA-1L
El ensayo ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) es un estudio fase 3 global, aleatorizado, abierto y multicéntrico que compara Alunbrig® (brigatinib) frente a crizotinib en 275 pacientes (Alunbrig® brigatinib) n=137, crizotinib, n=138) con CPNM localmente avanzado o metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+) que no habían recibido previamente tratamiento con un inhibidor de la ALK. Los pacientes recibieron brigatinib a la dosis de 180 mg una vez al día tras un periodo de inicio de 7 días con 90 mg una vez al día, o bien crizotinib 250 mg dos veces al día.

La mediana de edad de los pacientes en el brazo de Alunbrig® (brigatinib) era de 58 años y la de los sujetos del brazo de crizotinib de 60 años. El 29% de las personas del brazo de Alunbrig® (brigatinib) y el 30% de los individuos del brazo de crizotinib presentaban metástasis cerebrales a nivel basal. El 26% de los enfermos del brazo de Alunbrig® (brigatinib) y el 27% de los enfermos del brazo de crizotinib habían recibido previamente quimioterapia para el CPNM avanzado o metastásico.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el CRIC. Los objetivos secundarios fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST versión 1.1, la TRO intracraneal, la SLP intracraneal, la supervivencia global (SG), la seguridad y tolerabilidad, así como la calidad de vida. El perfil de seguridad de brigatinib en el ensayo ALTA-1L coincidió en líneas generales con lo reportado en la ficha técnica europea vigente.

Inhibición de la autofosforilación y la fosforilación mediada por ALK
Brigatinib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa (TKI) de segunda generación. Su actividad inhibidora se produce por su interacción con el sitio de unión al ATP del dominio quinasa de ALK, inhibiendo la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de la vía de señalización descendente STAT3.

En abril de 2017 la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó brigatinib mediante el procedimiento de aprobación acelerada en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM avanzado, positivo para ALK, que han progresado o son intolerantes al tratamiento previo con crizotinib. Esta indicación aprobada se basa en la tasa de respuestas y en la duración de las mismas. Actualmente Alunbrig® (brigatinib) está aprobado en más de 40 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea para esta indicación. La FDA concedió a brigatinib el estatus de gran avance terapéutico para el tratamiento de pacientes con CPNM ALK+ cuyos tumores son resistentes a crizotinib y el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento del CPNM ALK+ y el CPNM ROS1+ y EGFR+. En mayo de 2020 la FDA aprobó brigatinib para el tratamiento de pacientes adultos con (CPNM) avanzado, positivo para quinasa de linfoma anaplásico (ALK) en primera línea. La aprobación de la EMA para la indicación de 1L se obtuvo en abril de 2020.

El CPNM representa el 85% de los 1,8 millones de casos nuevos de tumor pulmonar maligno
El tumor pulnonar no microcítico (CPNM) es la forma más frecuente de cáncer de pulmón y representa aproximadamente el 85% de los 1,8 millones de casos nuevos de cáncer de pulmón que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que se diagnostican cada año a nivel mundial^1,2. Estudios genéticos indican que los reordenamientos cromosómicos en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) son factores patogénicos clave para un subgrupo de pacientes con CPNM³. Aproximadamente del 3% al 5% de los pacientes con CPNM metastásico presentan una traslocación en el gen de la ALK^4-6.

Takeda se ha comprometido a continuar realizando actividades de investigación y desarrollo en el ámbito del CPNM para mejorar las vidas de los aproximadamente 40.000 pacientes a nivel mundial a los que se les diagnostica esta forma grave y rara de cáncer de pulmón cada año⁷.

Referencias
1. World Health Organization. Latest Global Cancer Data. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Accessed May 11, 2019.
2. American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Accessed May 11, 2019.
3. Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
4. Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
5. Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
6. Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
7. Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.