Redacción Farmacosalud.com

Varios han sido los avances conocidos en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO), celebrada en Chicago (Estados Unidos):

Entrectinib y los tumores NTRK, ROS1 O ALK en niños y adolescentes

La compañía Roche ha anunciado resultados positivos del estudio fase I/II STARTRK-NG que evalúa el medicamento entrectinib en niños y adolescentes con tumores sólidos recurrentes o refractarios con y sin fusiones de los  receptores de tirosina quinasa neutrófico (NTRK), ROS1 o quinasa del linfoma anaplásico (ALK). El estudio mostró que entrectinib redujo los tumores (tasa de respuesta objetiva; TRO) en todos los niños y adolescentes con tumores sólidos con fusión positiva NTRK, ROS1 o ALK (11 de 11 pacientes), incluidos dos pacientes que lograron una respuesta completa[1]. De los 11 pacientes, cinco con tumores primarios de alto grado en el sistema nervioso central (SNC) presentaron una respuesta objetiva, incluido un paciente con una respuesta completa[1]. El perfil de seguridad de entrectinib fue consistente con el de análisis anteriores[1].

La Dra. Elena Garralda, que es investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología Vall d’Hebron de Barcelona y ha investigado el potencial de entrectinib, explica que, tradicionalmente, se han identificado los tumores por su origen, que podía ser la mama o el pulmón por ejemplo, pero que eso ha cambiado a medida que se ha ido profundizando en las alteraciones genéticas y en el modo en que dichas alteraciones condicionan el comportamiento de la enfermedad. “De ese modo hemos visto que una determinada alteración genética en un tumor pulmonar puede provocar que se comporte de un modo más parecido a un carcinoma de mama que a uno de pulmón si comparten la misma alteración genética. Esto ha llevado a que se investigue y confirme que la indicación del tratamiento no sea en función del tumor –mama, pulmón…-, sino por esa alteración específica”. Por ese motivo esas indicaciones se denominan agnósticas.

Según la especialista, en los datos presentados resulta “muy relevante haber podido comprobar que lo que está funcionando en adultos también aporta beneficio en pacientes pediátricos aunque la muestra es de solo 29 pacientes. Además, se ha visto que es eficaz de forma segura. En los mayores ya sabíamos que se tolera muy bien. Probablemente la condición que llamamos agnóstica del tumor es vigente en relación a la edad y así para abordar una fusión de NTRK da igual que tengas un año o 60”.

Pexidartinib frente a los tumores de células gigantes tenosinoviales

La compañía Daiichi Sankyo anuncia que, según los nuevos datos de un análisis agrupado del estudio ENLIVEN de fase 3 y del estudio de extensión de fase 1, el tratamiento continuado con pexidartinib aumenta la tasa de respuesta tumoral en los pacientes con tumor tenosinovial de células gigantes (TGCT, por sus siglas en inglés). Los resultados agrupados a largo plazo mostraron que la mejor respuesta global con pexidartinib con una duración media del tratamiento de 17 meses fue del 54% según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 y del 64% según la puntuación del volumen del tumor (TVS). Aún no se ha alcanzado la mediana de duración de la respuesta.

El perfil de seguridad del pexidartinib en el seguimiento a largo plazo fue consistente con lo observado en análisis anteriores.  A través de los estudios, los eventos adversos más frecuentes fueron el cambio de color del cabello (75%), fatiga (60%), náuseas (45%), artralgia (38%), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) (30%) y diarrea (30%).  El pexidartinib se asoció con dos tipos de reacciones adversas hepáticas clínicamente diferentes. La primera fue la elevación frecuente de la aminotransferasa dependiente de la dosis, que puede ser un efecto farmacológico de la inhibición de la CSF1R. La segunda reacción adversa hepática fue una hepatotoxicidad idiosincrática mixta o colestásica grave.

Atezolizumab y el cáncer de mama metastásico

Roche, asimismo, ha presentado nuevos resultados y datos actualizados de una serie de estudios en cáncer de mama metastásico triple negativo PD-L1 positivo y en cáncer de mama HER2 positivo. Los datos incluyen los resultados del segundo análisis provisional de supervivencia global (SG) del estudio fase III IMpassion130 que evalúa Tecentriq® (atezolizumab) más quimioterapia (Abraxane® [partículas unidas a proteínas de paclitaxel para suspensión inyectable (unida a albúmina); nab-paclitaxel]) para el tratamiento inicial (en primera línea) de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado irresecable[2]. En el cáncer de mama HER2 positivo también se presentan los resultados de un análisis final del estudio fase III CLEOPATRA, que evalúa la eficacia y seguridad a largo plazo de Perjeta® (pertuzumab) en combinación con Herceptin® (trastuzumab) y quimioterapia con docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que no ha recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica[3].

Tecentriq y nab-paclitaxel mostraron una mejora clínicamente significativa de la SG de siete meses frente a placebo y nab-paclitaxel en pacientes con expresión PD-L1 en célula inmune infiltrante en tumor (media de SG = 25.0 frente a 18.0 meses; HR = 0,71, IC 95%: 0,54-0,93) con datos más maduros[2]. Los resultados de SG en la población con expresión PD-L1 no se testaron formalmente debido al diseño del estudio. Más de la mitad (51% (43-59%)) de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado PD-L1 positivo en el brazo que recibió Tecentriq estaban vivas a los dos años, en comparación con el 37% (29-45%) en el brazo de control.

Los resultados del estudio fase III CLEOPATRA, con pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo no tratadas previamente, mostraron una mediana de beneficio en la SG de 57.1 meses en el grupo que añadió Perjeta en comparación con 40.8 meses en el brazo control (placebo, Herceptin y quimioterapia); una mejoría absoluta de 16.3 meses, con una reducción general del riesgo de muerte del 31% (HR = 0.69, IC 95% 0.58-0.82, p <0.0001)[3].

Olaparib para el cáncer de páncreas metastásico

Por otro lado, un fármaco que se usa contra el cáncer de ovario, olaparib, logra una mejora de 7,4 meses de supervivencia de media en pacientes con cáncer de páncreas metastásico[4]. Las personas que se benefician de esta terapia forman un pequeño subgrupo, aquellas que presentan mutaciones BRCA1 o BRCA2. En el grupo placebo, la mediana de supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue de 3,8 meses. Los pacientes que participaron en el estudio habían sido sometidos a quimioterapia, tratamiento que también les había funcionado.

Apalutamida mejora la supervivencia en cáncer de próstata metastásico

Por su parte, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del estudio TITAN, un ensayo clínico fase III, que demostró que ERLEADA® (apalutamida), junto con terapia de deprivación androgénica (TDA), mejoró significativamente los dos criterios de valoración principales de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm),  en comparación con placebo más TDA. En el estudio se incluyeron pacientes con CPHSm, independientemente de la extensión de la enfermedad o el tratamiento previo con docetaxel.[5]

Apalutamida más TDA aumentó significativamente la SG, en comparación con placebo más TDA,  mostrando una reducción del 33% del riesgo de muerte (HR = 0,67; IC del 95%, 0,51-0,89; p= 0,0053).[5,6] Apalutamida más TDA también mejoró significativamente la SLPr, en comparación con un placebo más TDA, con una reducción del 52% del riesgo de progresión radiológica o muerte en comparación con el placebo más TDA (HR = 0,48; IC del 95%, 0,39-0,60; p < 0,0001).[5,6] La mediana de SLPr fue de 22,1 meses para el grupo placebo más TDA y aún no se ha alcanzado en el brazo de apalutamida más TDA.[5,6] Las tasas de SG a los dos años, tras una mediana de seguimiento de 22,7 meses, fueron del 82% con apalutamida más TDA en comparación con el 74% en el brazo de placebo más TDA.[5,6]

Cáncer de pulmón: nuevos datos de capmatinib

Novartis ha anunciado nuevos datos y actualizaciones de los ensayos clínicos en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Ello incluye los resultados primarios de eficacia del ensayo clínico de Fase II GEOMETRY – mono 1 que demuestran que el inhibidor de MET en investigación capmatinib (INC280) resulta prometedor como posible opción de tratamiento para pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación de omisión del exón 14. Actualmente no hay terapias especializadas aprobadas para tratar esta forma especialmente agresiva de CPNM.

GEOMETRY – mono 1 es un estudio internacional, prospectivo, multi-cohorte, no aleatorizado y abierto que evaluó a 97 pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación de omisión del exón 14 de MET que recibieron comprimidos de capmatinib 400 mg por vía oral dos veces al día. Los resultados primarios de eficacia entre pacientes no tratados previamente (Cohorte 5b: 28 pacientes) fueron una tasa de respuesta global (TRG) del 68% basándose en la valoración del Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC) de RECIST v1.1 (IC 95%: (47,6 – 84,1)). El 41% de los pacientes con CPNM tratados previamente (Cohorte 4: 69 pacientes) también respondieron (IC 95%: (28,9 – 53,1).

Los datos de mediana de duración de la respuesta (DOR), un objetivo secundario clave, fueron de 11,4 meses (IC 95%: (5,55 - NE) y de 9,72 meses (IC 95%: (5,55 – 12,98), respectivamente. También se observó actividad intracraneal en el 54% (n=7/13) de los pacientes, incluyendo varios casos de resolución completa de lesiones cerebrales en la revisión ad hoc realizada por neuro-radiólogos. Todos los resultados se basaban en la evaluación independiente del BIRC y todos los TAC de tumores fueron evaluados en paralelo por dos radiólogos para confirmar la respuesta.

Más supervivencia en metástasis hepáticas derivadas del cáncer de pulmón
Por otra parte, Roche ha anunciado nuevos resultados positivos de un análisis exploratorio del estudio fase III IMpower150, que demostró que la combinación de Tecentriq® (atezolizumab), Avastin® (bevacizumab), carboplatino y paclitaxel (quimioterapia) proporcionó a los pacientes que no habían recibido quimioterapia, con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso metastásico y con metástasis hepáticas de inicio, una ventaja de supervivencia global (SG) en comparación con la combinación de Avastin y quimioterapia (mediana de SG = 13,3 vs 9,4 meses; índice de riesgo [HR] = 0,52; 95% IC: 0.33–0.82) en la población con intención de tratar (ITT)[7].

Respuesta clínica de tepotinib en cáncer de pulmón no microcítico

Merck ha presentado nuevos resultados del estudio VISION de fase II, que muestra la actividad clínica antitumoral duradera para la terapia dirigida de investigación con tepotinib a través de diferentes líneas de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que albergan mutaciones por omisión de exón 14 de MET detectadas mediante biopsia líquida o de tejido. Los resultados del estudio VISION de fase II en curso en 73 pacientes con CPNM con mutaciones de omisión de exón MET 14 identificadas por biopsia líquida o de tejido demuestran una tasa de respuesta objetiva general del 50% para los pacientes identificados por biopsia líquida, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente, y del 55,3%, según los investigadores.

La tasa de respuesta objetiva general para los pacientes identificados con biopsia de tejido fue de 45,1% y 54,9%, respectivamente. La duración media general de la respuesta fue de 12,4 meses y 17,1 meses entre los pacientes identificados con biopsia líquida, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente y los investigadores, respectivamente, mientras que entre los pacientes identificados con biopsia de tejido se observaron 15,7 y 14,3 meses, respectivamente.

Con isatuximab se reduce el riesgo de progresión del mieloma múltiple

Asimismo, el ensayo pivotal fase III ICARIA-MM demuestra que isatuximab añadido a pomalidomida y dexametasona (tratamiento combinado con isatuximab) mostró mejorías estadísticamente significativas en comparación con el tratamiento con pomalidomida y dexametasona (pom-dex) en pacientes que presentaban mieloma múltiple recidivante/resistente (MMRR).

“Isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona consiguió una reducción del 40% en el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en comparación con pomalidomida y dexametasona”, afirma el Dr. Paul Richardson, investigador principal y director del programa clínico, así como director de investigación clínica en el Jerome Lipper Multiple Myeloma Center at Dana-Farber Cancer Institute. “Se trata de unos resultados dignos de destacar, puesto que este ensayo incluía una población de pacientes recidivantes y resistentes al tratamiento especialmente difícil de tratar, que creo que refleja lo que nos solemos encontrar en la práctica clínica”. El tratamiento combinado con isatuximab supuso una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (HR 0,596, IC del 95 %: 0,44-0,81, p = 0,001), y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo con tratamiento combinado con isatuximab (11,53 meses, IC del 95 %: 8,936-13,897) que en el grupo con pom-dex  (6,47 meses, IC del 95 %: 4,468-8,279).

Pembrolizumab y el carcinoma de cabeza y cuello metastásico

MSD ha anunciado la presentación del análisis final del ensayo pivotal de fase 3 KEYNOTE-048 que investigó KEYTRUDA® (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de la compañía, como monoterapia y en combinación con quimioterapia, para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) recurrente o metastásico. Los nuevos resultados presentados mostraron que pembrolizumab en combinación con quimioterapia (carboplatino o cisplatino más 5-FU) redujo el riesgo de muerte en un 40% en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 (CPS≥20), mostrando una SG significativamente más larga (14,7 meses [IC del 95%, 10,3-19,3]) en comparación con el régimen EXTREME (cetuximab con carboplatino o cisplatino más 5-fluorouracilo [5-FU]), el tratamiento estándar actual (11,0 meses [IC del 95%, 9,2-13,0]) (HR=0,60 [IC del 95%, 0,45-0,82]; p=0,0004).

Para el segundo objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP), no se alcanzó la significación estadística con pembrolizumab en combinación con quimioterapia en la población con CPS≥20 en comparación con el régimen EXTREME (HR=0,73 [IC del 95%, 0,55-0,97]; p=0,0162). Los nuevos resultados en la población con CPS ≥1 mostraron que pembrolizumab en combinación con quimioterapia redujo el riesgo de muerte en un 35% en estos pacientes, con una SG significativamente más larga (13,6 meses [IC del 95%, 10,7-15,5]) en comparación con el régimen EXTREME (10,4 meses [IC del 95%, 9,1-11,7]) (HR=0,65 [IC del 95%, 0,53-0,80]; p<0,0001).

Participación de investigadores españoles

Finalmente, cabe destacar que diversos equipos de Oncología Médica compuestos por investigadores españoles del Centro Oncológico Clara Campal HM CIOCC han asistido a ASCO 2019. Los oncólogos de HM Hospitales han presentado más de una veintena de comunicaciones entre las que destaca dos ‘poster discussion’, 15 ‘posters’ y cuatro ‘e-abstracts’. Aplicación de biopsia líquida, cáncer de colon, factores predictivos tras cirugía en carcinoma de páncreas, ‘big data’ para identificar variables pronósticas en carcinoma de ovario, inmunoterapia, alteraciones genéticas y avances en carcinoma de mama y cáncer de pulmón son algunos de los campos que centran esas investigaciones.

A todo esto, y más allá de ASO 2019, HM Hospitales, a través del Centro Integral Oncológico Clara Campal HM CIOCC Barcelona, ha liderado un documento de revisión de los avances terapéuticos más relevantes en el cáncer de pulmón metastásico de 2018 que revela nuevas formas de abordar esta patología. El trabajo, publicado en ‘Journal of Thoracic Oncology’, ha sido dirigido por el Dr. Jordi Remón, responsable de la Unidad de Tumores Torácicos del centro ubicado en HM Delfos, y ha contado con la participación de expertos internacionales. El documento analiza detalladamente siete ensayos clínicos en los que han participado más de 6.000 pacientes de todo el mundo y cuyos resultados marcarán el enfoque terapéutico de esta patología durante los próximos dos años. En este sentido, se destaca la relevancia de la inmunoterapia como nuevo tratamiento de primera línea sola o en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón avanzado, lo que permitirá establecer nuevos estándares. Hasta ahora, la inmunoterapia sólo había demostrado su eficacia como tratamiento de segunda línea.

El documento recoge, también, las principales novedades terapéuticas acerca de la terapia personalizada, que resulta clave en el 25% de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico con alteraciones genómicas. En estos casos, la terapia personalizada mejora el pronóstico, retrasando el inicio de la quimioterapia.

Referencias
1. Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumor. American Society of Clinical Oncology; 2019 May 31-Jun 4; Chicago, USA. Abstract 10009.
2. Schmid P, et al. IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-
blind, placebo-controlled, Phase III study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Presented at: ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-Jun 4; Chicago, IL, USA. Abstract #1003.
3. Swain S, et al. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Presented at: ASCO Annual Meeting; 2019 May 31-Jun 4; Chicago, IL, USA. Abstract #1020.
4. Talia Golan, M.D., Pascal Hammel, M.D., Ph.D., Michele Reni, M.D., et al. ‘Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer’. NEJM, junio 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1903387
5. Chi, Kim. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide versus placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2019. Oral presentation, Friday 31st May, 2019.
6. Chi, Kim. et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide versus placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. N Engl J Med 2019. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/record/172902/abstract Last accesed June 2019.
7. Socinski M et al. IMpower150: analysis of efficacy in patients (pts) with liver metastases (mets) [ASCO Abstract #9012].