Dra. Ana Arance / Redacción Farmacosalud.com

La mutación del gen BRAF puede detectarse en aproximadamente en el 40-50% de los casos de melanoma (cáncer de piel), tanto en melanomas en estadíos avanzados como iniciales. Los melanomas BRAF mutados que desarrollan metástasis cerebrales múltiples representan una entidad de especial mal pronóstico. En los últimos años, con el acceso a terapia diana antiBRAF y antiMEK* y también a inmunoterapia con anticuerpos inhibidores de las proteínas de control de la respuesta inmune, “se están obteniendo resultados esperanzadores en estos pacientes”, asevera la Dra. Ana Arance, médico del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic e investigadora del equipo Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS (Barcelona).

Los tipos de melanoma que suelen albergar con más frecuencia la mutación del gen BRAF son aquellos que se diagnostican en adultos jóvenes; también los que aparecen en zonas de piel con exposición intermitente al sol, como por ejemplo los que se diagnostican en la piel del tronco; además, el subtipo histológico de melanoma de extensión superficial suele contar con la presencia de la mutación BRAF con más frecuencia que otros subtipos histológicos.

Un melanoma se clasifica en estadíos iniciales cuando se diagnostica con melanoma el sitio del tumor primario o el tumor primario y los ganglios locorregionales de drenaje de ese tumor. La determinación de BRAF se puede realizar tanto en el tumor primario como en dichos ganglios en caso de que estuvieran afectados por melanoma.

Apuesta por las combinaciones de tratamientos
En el terreno de los tratamientos, “cuatro ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el tratamiento actual del melanoma avanzado o metastásico no quirúrgico BRAF mutado con terapia diana debe ser con la combinación de un inhibidor de BRAF junto a un inhibidor de MEK debido a la superior eficacia de la combinación sobre la monoterapia con inhibidor de BRAF”, establece la Dra. Arance.

La terapia combinada anti-BRAF y anti-MEK (dabrafenib y trametinib) se ha evaluado en un ensayo clínico como tratamiento complementario a la cirugía en pacientes diagnosticados y operados de melanoma estadio III BRAF mutado. Estos pacientes son los que, además de presentar un melanoma primario en la piel, el melanoma también afecta a los ganglios locorregionales. “En estas circunstancias, la combinación de anti-BRAF y anti-MEK disminuye el riesgo de recidiva en un 53% comparado con placebo. Estas terapias son sólo válidas para los pacientes con mutación en BRAF, aproximadamente un 50% de ellos”, señala la especialista.

La inmunoterapia beneficia tanto a pacientes con mutación en BRAF como sin ella
Otro de los grandes hitos en la lucha contra el melanoma BRAF+ es la inmunoterapia. Esta estrategia de tratamiento utiliza al sistema inmune para luchar contra el cáncer, habiéndose convertido en los últimos años en una importante arma terapéutica contra los tumores malignos. La inmunoterapia funciona mejor para unos tumores que para otros: el melanoma pertenece al grupo de tumores donde más beneficio se obtiene con este tratamiento. Los tratamientos inmunoterápicos con anticuerpos inhibidores de las proteínas de control de la respuesta inmune (por ej. anti-PD-1) benefician tanto a pacientes con mutación BRAF como sin ella.

Nivolumab reduce en un 35% el riesgo de recidiva en melanoma avanzado comparado con ipilimumab[1]. En pacientes con melanoma estadio III y IV ya operados, en los que existe un elevado riesgo de reaparición del melanoma, el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab es eficaz en la prevención de recaídas. Según la Dra. Arance, “se están estudiando combinaciones de inmunoterapia con dos inhibidores de las proteínas de la respuesta inmune (nivolumab + ipilimumab) en este contexto para evaluar si esta combinación es más eficaz a la hora de disminuir el riesgo de recaída que la monoterapia con un sólo agente”. La inmunoterapia beneficia tanto a pacientes con mutación en BRAF como sin ella, a diferencia de las terapias antiBRAF y antiMEK, “que sólo son válidas para los pacientes con mutación en BRAF, aproximadamente un 50% de ellos”, insiste Arance.

La comunicación con los facultativos, vital para atenuar los posibles eventos adversos
Si bien el uso de la inmunoterapia para tratar el melanoma suele dar como resultado menos efectos secundarios que aquellos asociados con otras formas de tratamiento del cáncer, aún pueden ocurrir ciertos efectos secundarios, y algunos pueden ser graves[2]. El perfil de efectos secundarios de la inmunoterapia es de tipo inflamatorio, que es característico de este tipo de tratamientos.

Con los anticuerpos anti-PD-1, los eventos adversos más frecuentes observados suelen ser cansancio, erupciones en la piel, diarrea y alteraciones endocrinas, que en la mayoría de los casos son de grado leve a moderado y no interfieren con las actividades de la vida diaria, “pero sí que en algunas ocasiones pueden ser de mayor gravedad, especialmente cuando se administran de manera conjunta dos agentes inmunoterápicos”, precisa. Los efectos secundarios, si aparecen, afectan tanto a pacientes con melanoma con mutación en BRAF como sin ella. De acuerdo con la oncóloga del Hospital Clínic e investigadora del IDIBAPS, “la manera más efectiva de atenuar los efectos secundarios es manteniendo una buena comunicación con los pacientes y facilitándoles el contacto con su equipo médico tan pronto experimenten síntomas después de la administración del fármaco para el tratamiento temprano de síntomas iniciales”.

El desarrollo de las nuevas terapias diana permite aumentar significativamente la supervivencia en pacientes con melanoma estadio IV, hecho que tiene una gran trascendencia en la toma de decisiones terapéuticas. Es importante conocer con precisión la existencia de mutaciones de BRAF en estos pacientes, ya que pueden plantear la realización de cirugías de rescate en las complicaciones secundarias a la evolución del melanoma[3].

“La incorporación al arsenal terapéutico existente de la terapia anti-BRAF y anti-MEK así como de la inmunoterapia para el tratamiento del melanoma BRAF mutado ha cambiado el pronóstico y calidad de vida de estos pacientes -afirma Arance-. La determinación del estatus mutacional de un melanoma es crítica para poder considerar todas las opciones de tratamiento y recomendar en cada situación clínica la opción más apropiada”.

* El gen MEK está asociado a BRAF

Referencias
1. www.farmacosalud.com. “Nivolumab reduce en un 35% el riesgo de recidiva en melanoma avanzado”. Con la Dra. Ana Arance. Septiembre 2017. Difusión online: http://farmacosalud.com/nivolumab-reduce-en-un-35-el-riesgo-de-recidiva-en-melanoma-avanzado/
2. Patient Resource. ‘Inmunoterapia para el Tratamiento del Melanoma’. 2016. www.sitcancer.org. Difusión online:  https://www.sitcancer.org/HigherLogic/System/DownloadDocumentFile.ashx?DocumentFileKey=0e1de2f0-56a9-4a6e-4e1e-75837a1784c5
3. De Miguel, M., Jimeno, J., L. Lorente, et al. “P-526 - Tratamiento de rescate en paciente con melanoma estadio IV con mutación BRAF V600”. CIR ESP. 2017;95(Espec Congr):694. Difusión online Elsevier: http://www.elsevier.es/es-revista-cirugia-espanola-36-congresos-xxi-reunion-nacional-cirugia-49-sesion-oncologa-y-carcinomatosis-3455-comunicacion-tratamiento-de-rescate-en-paciente-39546