Redacción Farmacosalud.com

El tratamiento de sustitución enzimática (TSE) en investigación de Sanofi, avalglucosidasa alfa, mostró una mejora clínica significativa en las manifestaciones críticas (deterioro respiratorio y disminución de la movilidad) de la enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT), de acuerdo con los resultados del ensayo en fase III COMET, presentados recientemente en el marco de una jornada científica organizada por dicha compañía. Los beneficios en términos de función respiratoria, movilidad y fuerza muscular conseguidos con tan sólo 49 semanas de aplicación de la nueva terapia rompen la tendencia de menoscabo funcional observado actualmente en las personas afectadas por esta grave dolencia.

Avalglucosidasa alfa cumplió con el criterio de valoración primario, demostrando no inferioridad en la mejora de la función respiratoria en pacientes con EPIT, en comparación con la alglucosidasa alfa (estándar de tratamiento). Estos datos constituirán la base de las presentaciones reglamentarias a nivel mundial previstas para el segundo semestre de este año. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ya ha concedido las designaciones de Terapia Revolucionaria (Breakthrough Therapy) y de Vía Rápida (Fast Track) a avalglucosidasa alfa.

Mejoría de 2,4 puntos en el porcentaje de capacidad vital forzada (CVF)
El criterio de valoración principal del ensayo evaluó el cambio en la función de los músculos respiratorios, utilizando el porcentaje de capacidad vital forzada (CVF) previsto en posición vertical. Los pacientes tratados con avalglucosidasa alfa tuvieron una mejoría de 2,4 puntos en el porcentaje de CVF previsto, en comparación con los pacientes tratados con el estándar de tratamiento (CI del 95%, -0,13 / 4,99); una mejoría numérica de la función respiratoria que superó la medida de no inferioridad diseñada por el estudio (p=0,0074).

“Desde mi punto de vista, lo más importante es que la nueva terapia mejora un parámetro de función respiratoria tras tan sólo 49 semanas de seguimiento en una enfermedad en la que sabemos que, sin tratamiento, los pacientes se deterioran. Es decir, el tratamiento con avalglucosidasa alfa muestra un cambio en la tendencia normal de la enfermedad. Desde un punto de vista clínico esta mejora es significativa, ya que, si bien a corto plazo las diferencias pueden parecer pocas -hablamos de una mejoría del 2,4 puntos-, en estas enfermedades estamos acostumbrados a ver un deterioro continuo en nuestros pacientes y el tratamiento ha demostrado precisamente que es capaz de mejorar este parámetro de la enfermedad”, afirma el Dr. Jordi Díaz-Manera, M.D., Ph.D., Prof. de Trastornos Neuromusculares, Medicina Traslacional y Genética en el Centro de Investigaciones de Distrofias Musculares John Walton de la Universidad de Newcastle (Reino Unido).

“Además, la mejoría se produce en comparación con el estándar actual de tratamiento, que ha mostrado la capacidad de estabilizar la CVF. Es decir, es un valor añadido del nuevo tratamiento”, precisa el Dr. Jordi Díaz-Manera en declaraciones a www.farmacosalud.com.

El criterio de valoración principal también se midió por la superioridad: no se alcanzó una estadística de superioridad significativa para el grupo de avalglucosidasa alfa (p=0,0626). En consecuencia, de acuerdo con la jerarquía del protocolo del estudio, no se realizaron pruebas estadísticas formales para todos los criterios de valoración secundarios.

En el test de la marcha de 6 minutos, los pacientes caminaron 30 metros más lejos
Uno de los principales criterios de valoración secundarios del ensayo medía la movilidad con el test de la marcha de 6 minutos (6MWT): los pacientes tratados con avalglucosidasa alfa caminaron 30 metros más lejos (IC del 95%, 1,33/58,69) que los pacientes tratados con el estándar de tratamiento. Otros criterios de valoración secundarios evaluaban la fuerza de los músculos respiratorios, la función motora y la calidad de vida.

“De nuevo vale la pena destacar la relevancia de tener tratamientos que cambian la tendencia en enfermedades neurodegenerativas en las que estamos acostumbrados a ver un deterioro progresivo. La administración de avalglucosidasa alfa ha mostrado que los pacientes caminan más tras 49 semanas que al principio del tratamiento, y, además, si se compara con el estándar terapéutico actual, caminan 30 metros más. Es decir, que durante los 6 minutos que dura la prueba su función muscular es mejor y son capaces de alcanzar una distancia más larga. Esta medida lo que nos viene a decir es que la función muscular de los pacientes mejora con avalglucosidasa alfa”, refiere Díaz-Manera.

La prueba de la marcha se realiza sin bastones de apoyo
Los pacientes se someten al test de la marcha sin ayuda, es decir, tienen que caminar sin apoyo de bastones o de férulas ortopédicas, lo que en algunas ocasiones complica la realización de la prueba, ya que los pacientes pueden tener cierta inestabilidad en la marcha.

Los buenos resultados en movilidad obtenidos con avalglucosidasa alfa se acompañan de progresos en la fuerza muscular detectados con otras pruebas funcionales realizadas en el marco del ensayo, como la escala manual de fuerza o el ‘Quick Motor Function Test’. De todo ello se desprende que la nueva terapia tiene un impacto en la calidad del músculo, y en la fuerza y función que éste es capaz de generar. “Creo que es importante recordar que estos resultados se han conseguido después de tan sólo 49 semanas de tratamiento, que es un período relativamente corto de tiempo”, subraya el Prof. de la Universidad de Newcastle.

“La enfermedad de Pompe puede ser debilitante, dado que deteriora progresivamente los músculos. Es importante que las posibles nuevas opciones de tratamiento ofrezcan a los pacientes una mejora clínicamente significativa a través de múltiples medidas de la función respiratoria y motora”, declara el Dr. Díaz-Manera a través de un comunicado difundido por Sanofi. “Los resultados del ensayo en fase III son muy alentadores y se suman al creciente conjunto de pruebas clínicas que demuestran el potencial de avalglucosidasa alfa a la hora de ofrecer una nueva opción de tratamiento para combatir los síntomas característicos de esta enfermedad”, agrega.

También se presentaron los resultados de un análisis preliminar preestablecido que evaluaba el porcentaje previsto de CVF y 6MWT en los pacientes que se cambiaron (pacientes cambiados) a avalglucosidasa alfa a las 49 semanas del estándar de tratamiento para el período de extensión del ensayo en régimen abierto. Debido a la inscripción secuencial, los resultados del análisis preliminar en el momento de la presentación de los datos estaban disponibles a las 97 semanas para 20 de los 49 pacientes cambiados para el porcentaje de CVF, y para 21 de los 49 pacientes cambiados para la 6MWT. En estos pacientes cambiados, avalglucosidasa alfa demostró una mejora de 0,15 puntos en la CVF (IC del 95 %, -1,95/2,25) y una mejora de 23,32 metros en la 6MWT (IC del 95 %, -3,87/50,51).

El perfil de seguridad de avalglucosidasa alfa, comparable al de la terapia estándar
“Nos satisface que avalglucosidasa alfa haya mostrado una significativa mejora clínica tanto en la función respiratoria como en la movilidad, según las medidas establecidas de resultados de la enfermedad de Pompe”, señala el Dr. John Reed, director global de Investigación y Desarrollo de Sanofi. “Estos resultados subrayan nuestra ambición de establecer a avalglucosidasa alfa como un nuevo tratamiento estándar para Pompe”, comenta.

El perfil de seguridad de avalglucosidasa alfa resultó ser comparable al del estándar de tratamiento. En el período de 49 semanas de doble ciego, 44 pacientes del grupo de avalglucosidasa alfa y 45 pacientes del grupo del estándar de tratamiento experimentaron evento(s) adverso(s) (EA): hubo 6 pacientes con EA graves en el grupo de la avalglucosidasa alfa y 7 pacientes en el grupo del estándar de tratamiento. Un menor número de individuos presentaron eventos adversos serios (EAS) en el grupo de la avalglucosidasa alfa (8 pacientes, incluido 1 paciente con EAS potencialmente relacionados con el tratamiento), en comparación con los que recibieron el estándar de tratamiento (12 pacientes, incluidos 3 pacientes con EAS potencialmente relacionados con el tratamiento).

En el grupo que recibió el estándar de tratamiento durante el ensayo, 4 pacientes presentaron EA que dieron lugar a su retirada del estudio y 1 paciente murió debido a un infarto agudo de miocardio no relacionado con el tratamiento. En el grupo de avalglucosidasa alfa no se produjeron interrupciones ni muertes. Un menor número de sujetos del grupo de avalglucosidasa alfa (25,5%) experimentó al menos una reacción asociada a la infusión definida por el protocolo, en comparación con el grupo del estándar de tratamiento (32,7%). Se están analizando los datos sobre inmunogenicidad, que se presentarán en un futuro congreso o publicación médica.

El ensayo COMET de fase III -aleatorizado, a doble ciego y comparativo- involucró a 100 pacientes pediátricos y adultos sin tratamiento previo con EPIT de 56 centros repartidos por 20 países diferentes. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una infusión intravenosa de 20 mg/kg de avalglucosidasa alfa o de 20 mg/kg de alglucosidasa alfa (estándar de tratamiento) cada dos semanas durante 49 semanas. Pasadas las 49 semanas, los pacientes que anteriormente habían recibido el estándar de tratamiento cambiaron a avalglucosidasa alfa 20 mg/kg para la parte de tratamiento abierto en curso del estudio¹.

Muchos de los pacientes con enfermedad de Pompe necesitan soporte ventilatorio
La enfermedad de Pompe es una patología rara de depósito lisosomal causada por un déficit o disfunción genética de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa (GAA), la cual provoca una acumulación de glucógeno en los músculos -incluidos los músculos proximales y el diafragma-, que acaba causando un daño muscular progresivo e irreversible. Esta enfermedad minoritaria, que se calcula que afecta a 50.000 personas en todo el mundo, puede manifestarse a cualquier edad, desde la primera infancia y hasta la edad adulta avanzada. En este sentido, suele clasificarse como Enfermedad de Pompe de Inicio Tardío (EPIT), o bien como Enfermedad de Pompe Infantil (EPI), en este último caso cuando los síntomas comienzan antes de cumplir el primer año de edad.

La EPIT puede presentarse en cualquier momento desde el primer año de vida y hasta la edad adulta avanzada. Los síntomas distintivos de la EPIT son el deterioro de la función respiratoria y la debilitación de los músculos esqueléticos, lo que a menudo conduce a una movilidad reducida. Con frecuencia, los pacientes necesitan una silla de ruedas para poder desplazarse y pueden requerir ventilación mecánica que les ayude a respirar. La insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte en las personas que padecen la enfermedad de Pompe. En el caso de los pacientes con EPI, además de la debilidad del músculo esquelético, la función del corazón también se suele ver afectada.

“En casos de Pompe infantil clásico, los pacientes fallecen dentro de los dos primeros años de vida si no reciben tratamiento con la terapia enzimática. En el caso de los adultos, es más difícil poder decir el impacto de la enfermedad en la supervivencia. Lo que sí sabemos es que la afección produce una discapacidad considerable que lleva a los pacientes a necesitar ayudas para caminar -incluyendo silla de ruedas-, y que muchos de ellos necesitarán soporte ventilatorio nocturno -o incluso durante el día- para poder respirar con normalidad. Podemos decir que la enfermedad produce un aumento en la mortalidad, si bien no está medido de forma exacta”, explica el Dr. Díaz-Manera.

Reemplazar el GAA faltante o deficiente
El objetivo de la sustitución enzimática (TSE) para la enfermedad de Pompe es suministrar enzimas a los lisosomas dentro de las células musculares para reemplazar el GAA faltante o deficiente que se necesita para prevenir la acumulación de glicógeno en los músculos. Avalglucosidasa alfa es un TSE en investigación para Pompe diseñado para mejorar el suministro de enzimas a las células en los músculos y, más particularmente, en el músculo esquelético. Con un aumento de aproximadamente 15 veces del contenido de manosa-6-fosfato en comparación con el estándar de tratamiento de alglucosidasa alfa, avalglucosidasa alfa tiene por objeto ayudar a mejorar la captación de enzimas celulares y aumentar la depuración del glucógeno en los tejidos objetivo². La relevancia clínica de esta diferencia no ha sido confirmada.

Además del ensayo COMET en fase III, el programa de desarrollo clínico de avalglucosidasa alfa incluye el ensayo NEO-EXT en curso en fase II³, que investiga la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia exploratoria a largo plazo de avalglucosidasa alfa en pacientes con EPIT durante un período de hasta aproximadamente 8 años en participantes del ensayo NEO1 en fase I / II. Además, en el ensayo mini-COMET en curso en fase II⁴ se está investigando la seguridad y eficacia del tratamiento con avalglucosidasa alfa en pacientes que padecen EPI y que fueron tratados anteriormente con alglucosidasa alfa. Para obtener más información sobre el programa de desarrollo clínico de avalglucosidasa alfa, visitar www.clinicaltrials.gov.

Avalglucosidasa alfa no ha sido autorizado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ni por ninguna otra autoridad sanitaria en todo el mundo para los usos que se están investigando.

Referencias
1. www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02782741
2. Zhou Q. Bioconjug Chem. 2011 Apr 20;22(4):741-51
3. www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02032524
4. www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03019406