Redacción Farmacosalud.com

La compañía Novartis ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha otorgado el dictamen positivo para Tafinlar® (dabrafenib) en combinación con Mekinist® (trametinib) para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico cuyos tumores expresan la mutación BRAF V600. El dictamen del CHMP se basa en los datos positivos del estudio pivotal de pacientes con CPNM positivos para BRAF V600[1]. Si se aprueba, Tafinlar + Mekinist será el primer tratamiento dirigido disponible para pacientes con CPNM positivo para BRAF V600. De los 1,8 millones de nuevos casos estimados de cáncer de pulmón diagnosticados en todo el mundo cada año[2], el 1-3% puede estar provocado por la mutación en BRAF[3].

El dictamen positivo del CHMP se basa en los datos de eficacia y seguridad del estudio de Fase II de Tafinlar + Mekinist en pacientes con CPNM  positivos para BRAF V600 (36 sin tratamiento previo y 57 tratados previamente con quimioterapia). Los 57 pacientes que presentaron progresión tumoral con al menos una quimioterapia a base de platino, que recibieron 150 mg de Tafinlar dos veces al día y 2 mg de Mekinist una vez al día, demostraron una tasa de respuesta global (TRG) del 63,2% (intervalo de confianza [IC] 95%, 49,3%; 75,6%) y duración de la respuesta de 9,0 meses (IC95%, 6,9; 18,3 meses). Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia> 20%) fueron pirexia, náuseas, vómitos, diarrea, astenia, disminución del apetito, sequedad de piel, escalofríos, edema periférico, tos y erupción cutánea[1]. Los datos actualizados de las cohortes previamente tratadas y sin tratamiento previo se incluyeron en el conjunto general de datos para revisión de la EMA y también se presentarán en próximas reuniones médicas.

La combinación ya está aprobada para tratar el melanoma no resecable
La Comisión Europea (CE) generalmente se adhiere a la recomendación del CHMP y habitualmente emite su decisión final en un plazo de dos meses. La decisión será aplicable a los 28 Estados miembros de la Unión Europea (UE), más Islandia y Noruega. En Europa, Tafinlar + Mekinist está aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico que presentan mutación BRAF V600. La Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. otorgó a Tafinlar + Mekinist la designación de terapia innovadora para pacientes con CPNM avanzado o metastásico positivos para BRAF V600 en 2015 y la revisión prioritaria en noviembre de 2016. La combinación de Tafinlar y Mekinist también está aprobada en Estados Unidos, Australia, Canadá y otros países para pacientes con melanoma no resecable o metastásico cuyos tumores resultaron positivos para la mutación BRAF V600.

En todo el mundo, el cáncer de pulmón causa más muertes que el cáncer de colon, mama y próstata juntos[4], y se estima que cada año se diagnostican 1,8 millones de nuevos casos de tumor pulmonat[2]. Entre los pacientes con CPNM, aproximadamente el 30% tiene una mutación que puede ser tratada con las terapias disponibles[5-8]. A fin de determinar ese tratamiento, las organizaciones médicas recomiendan pruebas genéticas para pacientes con cáncer de pulmón[9].

El uso combinado de Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 ha sido aprobado en EE.UU., la UE, Australia, Canadá y en otros países. Tafinlar y Mekinist se dirigen a dos quinasas diferentes dentro de la familia de quinasas serina/treonina (BRAF y MEK1/2, respectivamente) en la vía de RAS/RAF/MEK/ERK, que está implicada en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y el melanoma, entre otros cánceres. Se ha demostrado que la combinación de Tafinlar con Mekinist ralentiza el crecimiento tumoral en mayor medida, comparado con cada fármaco en solitario. La combinación de Tafinlar + Mekinist se está investigando actualmente en un programa de ensayos clínicos en marcha que abarca diversos tipos de tumores realizado en centros de estudio de todo el mundo. El perfil de seguridad y eficacia de la combinación de Tafinlar + Mekinist todavía no ha sido establecido fuera de las indicaciones aprobadas.

Información de seguridad importante sobre la combinación para melanoma metastásico
La combinación de Tafinlar + Mekinist podría provocar efectos secundarios graves. Tafinlar combinado con Mekinist se debe usar únicamente para el tratamiento del melanoma con una cambio (mutación) en el gen BRAF. Por lo tanto, los médicos deberán evaluar a sus pacientes antes del tratamiento, ya que los pacientes sin una mutación en BRAF y con una mutación en RAS pueden estar en riesgo de aumentar la proliferación celular en presencia de un inhibidor de BRAF. Los médicos deben también considerar otras opciones de tratamiento para sus pacientes si han sido tratados previamente con un inhibidor de BRAF como único agente, ya que los limitados datos disponibles han mostrado que la eficacia de Tafinlar y Mekinist es menor en estos enfermos.

Cuando se usa Tafinlar en combinación con Mekinist, o cuando se administra Tafinlar como monoterapia, pueden provocar nuevos cánceres (tanto de piel como de otro tipo). Es preciso informar a los pacientes que deben contactar inmediatamente con su médico ante la presencia de nuevas lesiones, cambios en las lesiones ya existentes en la piel, o ante signos y síntomas de otras neoplasias. Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, pueden provocar sangrado grave que, en algunos casos, podrían provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico para obtener ayuda médica inmediatamente si padecen dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de ‘grano de café’, o hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán, o ante cualquier signo inusual de sangrado.

Tafinlar combinado con Mekinist, o cada fármaco por separado, pueden provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico inmediatamente si detectan alguno de estos síntomas de problemas oculares: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores, halos (bordes borrosos alrededor de los objetos), dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Tafinlar solo, pueden provocar fiebre que podría ser grave. Durante la administración de Tafinlar en combinación con Mekinist se puede producir fiebre con mayor frecuencia o presentarse con mayor gravedad. En algunos casos, los escalofríos o temblores/escalofríos, pérdida de demasiado líquido (deshidratación), tensión arterial baja, mareos, o problemas hepáticos pueden suceder con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico inmediatamente si tienen fiebre que supere los 38,5ºC (101,3ºF) durante la administración de Tafinlar. Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, pueden afectar a la forma en la que el corazón bombea la sangre. Es preciso comprobar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico inmediatamente si detectan alguno de los siguientes signos o síntomas de problemas cardíacos: sentir  un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies inflamados o sensación de mareo.
Tafinlar combinado con Mekinist, o Tafinlar solo, pueden provocar una función renal anormal o una inflamación del riñón. Una función renal anormal puede aparecer con mayor frecuencia en pacientes con fiebre o una pérdida de demasiado líquido. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico inmediatamente si tienen fiebre que supere los 38,5ºC (101,3ºF), cantidad de orina disminuida, cansancio, pérdida de apetito o malestar en la parte inferior del abdomen o en la espalda. Tafinlar no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal (definida por una creatinina > 1,5 x LSN), por lo que se debe actuar con prudencia en este caso.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, pueden provocar una función hepática anormal. El paciente puede sentirse cansado, con pérdida de apetito, piel amarillenta, color oscuro de la orina o malestar en el abdomen. La anomalía en la función hepática se debe evaluar mediante pruebas sanguíneas en laboratorio. Los pacientes deben contactar con su médico si experimentan lo mencionado anteriormente. La administración de Tafinlar o Mekinist se debe realizar con precaución en pacientes con daño hepático entre moderado y grave. Se han documentado aumentos en la presión arterial asociados a la administración de Mekinist en combinación con Tafinlar, o con Mekinist solo, en pacientes con o sin hipertensión preexistente. Es preciso que los pacientes sean informados en cómo monitorizar la presión arterial durante el tratamiento con Mekinist y controlar la posible hipertensión con la terapia habitual, según proceda.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, pueden provocar inflamación de los tejidos pulmonares. Los pacientes deben comunicar a su médico si aparecen nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos. Las erupciones son un efecto secundario común de Tafinlar combinado con Mekinist, o con Mekinist solo. Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, también pueden provocar otras reacciones dérmicas que pueden ser graves, y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o que no remita, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies, enrojecimiento cutáneo.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, pueden provocar descomposición muscular, una condición denominada rabdomiolisis. Los pacientes que experimenten dolor muscular, sensibilidad, debilidad o inflamación de sus músculos, deben contactar con su médico inmediatamente. Tafinlar en combinación con Mekinist, o Tafinlar solo, raramente pueden causar una inflamación del páncreas (pancreatitis). Los pacientes deben ser explorados rápidamente en caso de experimentar un dolor abdominal inexplicable y deben ser estrechamente monitorizados en caso de que vuelvan a reiniciar la administración de Tafinlar después de un episodio de pancreatitis.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, pueden provocar coágulos en brazos o piernas, que pueden desplazarse hasta los pulmones provocando la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben pedir ayuda médica inmediatamente si sufren alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos. Mekinist, solo o en combinación con Tafinlar, puede aumentar el riesgo de desarrollar orificios en el estómago o el intestino (perforación gastrointestinal). El tratamiento con Mekinist solo o en combinación con Tafinlar se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluyendo el uso concomitante de medicaciones con un riesgo conocido de perforación gastrointestinal.

Atención en casos de embarazo
Tafinlar y Mekinist pueden causar ambos daño al feto cuando se administran a una mujer embarazada. Tafinlar también puede provocar la inefectividad de los anticonceptivos hormonales.

Los efectos secundarios más comunes de la combinación de Tafinlar + Mekinist incluyen fiebre, cansancio, náuseas, dolor de cabeza, escalofríos, diarrea, erupciones, dolor en las articulaciones, hipertensión, vómitos y tos. La incidencia y gravedad de la fiebre aumentan cuando se utiliza Mekinist en combinación con Tafinlar. Los pacientes deben consultar con su médico ante cualquier efecto secundario que le preocupe o que no remita. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de la combinación de Tafinlar + Mekinist. Para más información, los pacientes deberían consultar con su médico o farmacéutico.

Los pacientes deben tomar la combinación de Tafinlar + Mekinist siguiendo exactamente las instrucciones de su médico. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar la combinación de Tafinlar + Mekinist a menos que su médico se lo indique. Mekinist solo debe tomarse una vez al día (por la mañana o por la noche, al mismo tiempo que Tafinlar). La primera y segunda dosis de Tafinlar debe tomarse con un intervalo de unas 12 horas. Los pacientes deben tomar Tafinlar + Mekinist al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer. Si olvida tomar alguna dosis de Tafinlar, debe tomarla al menos 6 horas antes de la próxima dosis de Tafinlar. No abra, apriete ni rompa las cápsulas de Tafinlar. Si olvida tomar alguna dosis de Mekinist, debe tomarla al menos 12 horas antes de la próxima dosis de Mekinist.

El tabaquismo altera elementos genéticos móviles del ADN

El cáncer de pulmón, a pesar de los avances de los tratamientos quimioterápicos, continúa siendo la causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años de aproximadamente el 16%. Uno de los factores más influyentes para la aparición del tumor pulmonar es el tabaquismo, y poco a poco se van vislumbrando los mecanismos que hacen que fumar favorezca el cáncer de pulmón. Uno de ellos parece ser la modificación química del genoma producida por el consumo de tabaco, que podría alterar la regulación de los elementos genéticos móviles. En este sentido, recientemente se ha publicado el artículo “La influencia del tabaquismo en los elementos genéticos móviles” en la revista Prevención del Tabaquismo del Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).

“Esta investigación demuestra que muchos compuestos que aparecen en el tabaco ejercen una acción directa sobre los elementos móviles del ADN, y que estos a su vez intervienen tanto en el origen del cáncer como, especialmente, en su evolución”, asegura la Dra. M. Arroyo Varela, neumóloga y miembro de SEPAR. “Tanto en el cáncer como tras la respuesta a la exposición de productos tóxicos, se ha observado una clara hipometilación de los elementos LINE L1 y de los SINE Alu”, añade. Los transposones son secuencias de ADN capaces de moverse de manera autosuficiente de un lugar a otro en el genoma. El simple hecho de moverse, puede acabar rompiendo genes e incluso cromosomas. Cuando se pierde el control epigenético de los transposones, estos se reactivan. Esto se ha descrito en numerosas enfermedades de los humanos, entre ellas el cáncer.

La biopsia líquida permite detectar mutaciones en plasma

El campo de aplicación de los marcadores tumorales del cáncer está experimentando sucesivos cambios, con nuevos conocimientos a una velocidad vertiginosa. Su aplicación clínica, el uso en rutina, la eficacia en su empleo, exige una preparación continua. Tal y como explica el Dr. Rafael Molina, miembro de la Sociedad Española de Medicina de Laboratorio (SEQCML), “los marcadores tumorales son sustancias producidas por el tumor maligno, en mayor cantidad que los tejidos normales, y que pueden ayudar en el diagnóstico, pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva o en la valoración de la respuesta a los tratamientos antineoplásicos”. En la actualidad, hay marcadores aplicables a la mayoría de tumores epiteliales y algunos no epiteliales, como cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias pulmonares, melanoma maligno, mesoteliomas, etc.

La llamada biopsia líquida (ADN circulante) permite detectar mutaciones del gen EGFR en plasma y decidir un tratamiento específico (fármacos antitirosinasa) o seleccionar nuevos tratamientos eficaces como segunda línea cuando aparecen resistencias (nuevas mutaciones). Esta línea es hoy una realidad en pulmón o en mama (HER-2/neu) y se investiga en otros tumores como los melanomas, o tumores digestivos.

Referencias
1. Planchard D et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: An open-label, multicentre Phase II trial. 2016. Lancet Oncol 17: 984–93.
2. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Lung Cancer. Available at http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=lung. Accessed February 2, 2017.
3. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. 2011. Lancet Oncol 12: 175–180.
4. World Health Organization. Estimated number of deaths, both sexes, worldwide in 2012. World Health Organization. http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?mode=cancer&mode_population=continents&population=900&sex=0&cancer=11&type=1&statistic=0&prevalence=0&color_palette=default. Accessed on January 19, 2017.
5. Riess JW, Wakelee, HA. Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Management: Novel Targets and Recent Clinical Advances. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2012; 10: 226-224.
6. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011;12:175-180.
7. Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical Characteristics of Patients With Lung Adenocarcinomas Harboring BRAF Mutations. J Clin Oncol. 2011;29:2046-2051.
8. Takeuchi, K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature. 2012;378-381.
9. Lindeman, N.I., et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. Arch Pathol Lab Med. 2013; 137: 828-1174.