Redacción Farmacosalud.com

Después de más de una década sin avances en el abordaje del carcinoma hepatocelular (CHC), una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo con opciones muy limitadas de tratamiento, el Ministerio de Sanidad español ha dado luz verde a la financiación de la combinación de Tecentriq^® (atezolizumab) más bevacizumab como tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable que no han recibido terapia sistémica previa. Con la nueva combinación se ha observado que el tiempo que transcurre hasta que los pacientes presentan ya un deterioro funcional y sintomático de su calidad de vida se prolonga de manera muy llamativa, ya que dicho período de bienestar orgánico casi se cuadriplica. Así lo detalla a través de www.farmacosalud.com el Dr. Javier Sastre, facultativo del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos (Madrid): “los análisis de calidad de vida muestran que la mediana de tiempo hasta un deterioro importante funcional y sintomático en el paciente fue de 11 meses con atezolizumab + bevacizumab frente a 3.5 meses con sorafenib”.

La nueva combinación está indicada para enfermos con estadio C de la clasificación BCLC o B refractarios a terapias loco-regionales (TACE).

Un inmunoterápico + un antiangiogénico
Atezolizumab + bevacizumab supone un cambio de paradigma en el abordaje de este tumor, que representa el 90% de los casos de cáncer de hígado y que en la actualidad sigue teniendo un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a un año de menos del 50% después del diagnóstico. El uso de este dúo terapéutico está avalado por una sólida evidencia científica procedente del amplio programa de desarrollo clínico de la compañía Roche, que ha demostrado que dicho régimen terapéutico puede mejorar el potencial del sistema inmunológico para combatir una amplia gama de tumores. En el caso de bevacizumab, además de su acción antiangiogénica ya establecida, puede aumentar la capacidad de Tecentriq^® para restablecer la inmunidad contra el cáncer, inhibiendo la inmunosupresión relacionada con VEGF, promoviendo la infiltración tumoral de células T y activando las respuestas de células T frente a antígenos tumorales.

Así pues, atezolizumab es una inmunoterapia, mientras que bevacizumab es un antiangiogénico (inhibidor de la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales). De acuerdo con Sastre, estos fármacos, usados por separado, no lograban resultados óptimos en carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable: “la inmunoterapia con anti PD-1/PDL-1 no ha demostrado ser superior a sorafenib en el estudio fase III CheckMate 459, ni frente a placebo en 2ª línea en el KEYNOTE-240. Por otra parte, los estudios fase II con bevacizumab en monoterapia demuestran escasa actividad y no se han desarrollado en fase III”.

Una afección con una “extremada letalidad”
“El carcinoma hepatocelular es un tumor de incidencia creciente, con una extremada letalidad y que afecta de manera muy significativa a la vida de los pacientes. Algunos de sus factores de riesgo están disminuyendo, como es el caso de las hepatitis virales. Sin embargo, otros, como la enfermedad hepática metabólica, el hígado graso, está en creciente incidencia y eso hace que crezca el número de diagnósticos de este tumor año tras año en todo Occidente y también en España. La aprobación de la nueva combinación supone un grandísimo avance, ya que se trata de la primera innovación en diez años, más eficaz que el tratamiento que veníamos aplicando hasta ahora y que, además, es segura y mejora la calidad de vida de los pacientes durante el tratamiento”, explica por su parte el Dr. José Luis Calleja, jefe de Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario Puerta de Hierro, (Majadahonda, en Madrid).

En esta línea, el Dr. Sastre asegura que “la combinación de Tecentriq^® más bevacizumab ha supuesto dos hitos importantes en el abordaje del carcinoma hepatocelular. El primero y más importante es el beneficio que supone para los pacientes en términos de aumento de la supervivencia y de mejora de su calidad de vida. El segundo es que ha abierto la puerta a la inmunoterapia como arsenal terapéutico para esta enfermedad, iniciando así un camino nuevo en la investigación clínica que a buen seguro reportará en el futuro nuevos beneficios relacionados con la investigación de esta combinación en etapas más precoces de la enfermedad o con la investigación de nuevas formas de inmunoterapia asociada o no a terapia biológica”.

Se estudia la posible adición de otro inmunoterápico
La autorización y financiación de atezolizumab + bevacizumab se ha basado en los resultados del estudio de fase III IMbrave150, que mostró que la combinación redujo el riesgo de muerte (supervivencia general [SG]) en un 42% (índice de riesgo [HR] = 0,58; IC del 95%: 0,42 –0,79; p = 0,0006) y redujo el riesgo de empeoramiento de la enfermedad o muerte (supervivencia libre de progresión [SLP]) en un 41% (HR = 0,59; IC del 95%: 0,47–0,76; p <0,0001) en comparación con sorafenib. IMbrave150 es el primer estudio de inmunoterapia contra el cáncer de fase III que muestra una mejora tanto en la SG como en la SLP en personas con CHC irresecable en comparación con sorafenib.

Los resultados del ensayo muestran que, tras 6 meses de tratamiento, sólo el 37% de los pacientes tratados con sorafenib permanecían con un control adecuado del tumor frente al 54% de los que recibieron atezolizumab + bevacizumab. “Las curvas de supervivencia muestran que, a un año y medio, el 52% de los pacientes con atezolizumab + bevacizumab estarían vivos frente a sólo el 40% de los tratados con sorafenib. El tratamiento con inmunoterapia + antiangiogénico obtuvo una reducción significativa del tumor en casi el 30% de los pacientes tratados frente a solo el 12% de los tratados con sorafenib”, precisa mediante un comunicado Sastre.

“Además -prosigue el experto-, el tratamiento con atezolizumab + bevacizumab resultó menos tóxico para los pacientes, ya que los principales efectos adversos tuvieron poco impacto sintomático comparado con sorafenib”. Los buenos resultados logrados por la nueva estrategia terapéutica frente al cáncer de hígado abren la puerta a la posibilidad de sumar algún otro medicamento inmunoterápico a dicho dúo. De hecho, “la combinación de atezolizumab + bevacizumab es muy bien tolerada y permitiría la adición de otros fármacos con carácter inmunoterápico, como pueden ser inhibidores de otros receptores como LAG-3 o inhibidores de los receptores de las células mieloides mononucleadas. Ya hay estudios en marcha con inhibidores de los puntos de control inmunológicos, a modo de estrategias en fases precoces. Más difícil es la adición de inhibidores de CTLA-4, ya que se podría producir un notable incremento de la toxicidad”, destaca el Dr. Sastre.

“En cirrosis compensada y cáncer avanzado, la combinación debe ser el tratamiento de elección”
Para Calleja, “los resultados del estudio IMbrave150 demuestran la superioridad de la combinación Tecentriq^® más bevacizumab sobre el tratamiento utilizado hasta ahora. Además de una mayor eficacia, los datos muestran una mejor tolerancia al tratamiento, lo que redunda en una mejora de la calidad de vida de los pacientes, que es uno de los beneficios que el profesional espera del tratamiento. Se trata de un ensayo con un número de participantes muy importante, que incluye pacientes con etiologías diferentes y que demuestra que, en los que tienen cirrosis compensada y cáncer avanzado, la nueva combinación debe ser el tratamiento de elección en el momento actual”.

“Esta terapia supone un esperado cambio de paradigma en el abordaje del carcinoma hepatocelular, un tumor frente al que no se han producido avances en la última década y que, además, es la causa de mortalidad relacionada con cáncer con mayor incremento en los últimos años. Es un orgullo poder decir que, gracias a nuestro amplio programa de investigación con inmunoterapias, hemos logrado ampliar las posibilidades de que los pacientes afectados por este tumor mejoren el control de su enfermedad con una tasa de respuesta mayor”, asegura la directora médico de Roche Farma España, la Dra. Beatriz Pérez.

España ha participado en el desarrollo clínico de la nueva terapia. Concretamente, en el estudio IMbrave150 participaron 5 centros españoles y se trataron un total de 11 pacientes. En este sentido, tras la finalización de este ensayo pivotal, se inició a nivel nacional el ensayo ATHECA para analizar con más profundidad aspectos de la toxicidad y actividad, y realizar estudios adicionales como el potencial de la radiómica para predecir la respuesta al tratamiento con dicha pauta en pacientes locales. En este trabajo, desarrollado a nivel local, se han incluido ya más de 25 centros españoles distribuidos por toda la geografía y cuenta, por el momento, con más de 100 enfermos que están actualmente en evaluación.

Inclusión de la combinación en varias guías
El dúo atezolizumab más bevacizumab ha sido considerado como el estándar de tratamiento de primera línea para el CHC irresecable en las guías de las principales sociedades americanas implicadas en el tratamiento de esta patología, entre ellas, la de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD). En Europa, lo incorporaron durante 2021 y 2022 las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y la Sociedad Europea para el Estudio del Hígado (EASL).

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal concebido para unirse a una proteína denominada PD-L1. Se ha diseñado para unirse directamente al PD-L1 que se expresa en las células tumorales y en los linfocitos infiltrantes de tumores y bloquear su interacción con los receptores PD-1 y B7.1. Al inhibir el PD-L1, atezolizumab permite la activación de los linfocitos T y tiene el potencial de ser utilizado en combinación con otras inmunoterapias frente al cáncer, terapias dirigidas y diversas quimioterapias en una amplia gama de tumores.

El desarrollo de Tecentriq^® y su programa clínico se basa en la mayor comprensión de cómo el sistema inmunológico interactúa con los tumores y de cómo es capaz de combatir el cáncer de manera más eficaz. Tecentriq^® está aprobado en Estados Unidos, en la Unión Europea y en países de todo el mundo, en monoterapia o en combinación con terapias dirigidas y/o quimioterapia, para varias formas de CPNM, CPM, ciertos tipos de cáncer urotelial metastásico y en cáncer de mama triple negativo metastásico PD-L1 positivo y para carcinoma hepatocelular. En Estados Unidos también está aprobado en combinación con Cotellic^® (cobimetinib) y Zelboraf^® (vemurafenib) para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 positiva.