Presentación y moderación

La angiogénesis se ha convertido en una diana crucial en el manejo de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, según apuntó el moderador del Simposio, el Dr. Javier Sastre, oncólogo médico del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Los diferentes genes y proteínas activadas en la neoangiogénesis tumoral inicial y los mecanismos que subyacen en la resistencia a los antiangiogénicos son claves para mejorar la eficacia terapéutica. El objetivo de este Simposio, tal y como apuntó el Dr. Sastre, ha sido revisar dichos mecanismos, así como los datos de eficacia y toxicidad del antiangiogénico Aflibercept▼en la población general de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y en una población de especial interés como son los pacientes con metástasis.

Factores que influyen en la progresión del tumor. ¿Qué hemos aprendido sobre la acción anti-angiogénica?

Dra. Teresa Macarulla.
Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona.

La doctora Macarulla inició su intervención recalcando que la angiogénesis es un proceso básico en el crecimiento tumoral ya que, cuando este llega a un límite, precisa de la formación de nuevos vasos para seguir creciendo y formar metástasis (1).

“Desde hace años, sabemos que la inhibición de la angiogénesis puede revertir todo este proceso. La vía del VEGF y sus receptores es la más importante en angiogénesis tumoral, formando parte de un proceso complejo en el que participan otras muchas vías”, repasó.

VEGF-A, uno de los ligandos principales de la vía VEGF, está producido, básicamente, por las células tumorales, aunque también puede contribuir en parte el estroma tumoral (2). Debe recordarse que el estímulo más importante para la formación del VEGF es la propia hipoxia y que hay otros factores de crecimiento que también lo estimulan, como EGF, TGF-beta o el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Diferentes trabajos han demostrado que niveles elevados de VEGF se asocian con un peor pronóstico (3).

El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PIGF y VEGF-B4 y, a su vez, niveles elevados de VEGFB y PIGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti VEGF-A (4). Por tanto, el bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PIGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva.

“En este contexto, Aflibercept es una proteína de fusión recombinante formada por la unión del dominio extracelular del receptor humano de VEGF 1 y 2, fusionado con una parte FC de una inmunoglobulina humana (Ig)G1. Aflibercept bloquea tanto VEGF-A, como VEGF-B y PIGF y actúa como un ligando de alta afinidad que bloquea la unión del ligando endógeno con el receptor (5-10)”, resumió la doctora Macarulla.

Los modelos murinos con cáncer colorrectal han demostrado mayor actividad antitumoral al ser tratados con aflibercept respecto a bevacizumab (11). Existen también trabajos con modelos murinos que demuestran la eficacia de aflibercept en tumores resistentes a bevacizumab (12), “de forma similar a lo que se confirma en el estudio VELOUR y en la práctica clínica habitual”.

A la espera de los datos de RAS y KRAS del estudio VELOUR, los datos del estudio AFFIRM (13) y del programa de uso compasivo de aflibercept en España demuestran que la eficacia de aflibercept es independiente de la mutación de KRAS.

Manejo de Aflibercept como terapia de segunda línea y beneficio en supervivencia global

La supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha multiplicado por cinco en los últimos 35 años (14).

Aflibercept ha contribuido a este dato y en combinación con FOLFIRI ha demostrado, en estudios fase III 15,16,17, que tiene un impacto en supervivencia global en pacientes que han recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia exclusiva basada en oxaliplatino, en algunos casos en combinación con terapia antiEGFR o bevacizumab.

“Parece que estos resultados son reproducibles fuera de ensayo clínico: en nuestra práctica asistencial, en el Hospital Virgen de las Nieves, hemos tenido un beneficio clínico importante en casi 40 pacientes tratados con FOLFIRI+Aflibercept”, anunció.

En su opinión, es vital manejar adecuadamente los efectos secundarios asociados a esta combinación.

Para ello, se debe realizar el ajuste de dosis necesario en el momento adecuado, dado que ello impacta en el mantenimiento de la eficacia del fármaco y en una mejor tolerabilidad y calidad de vida de los pacientes, “tal y como demuestran los resultados de estudios realizados en práctica clínica como ASQop/AFEQT y nuestra propia experiencia”.

La doctora González, en este contexto, finalizó su intervención presentando el manual sobre manejo de toxicidades asociado al uso de la combinación de FOLFIRI+Aflibercept, realizado junto a las doctoras del Hospital San Cecilio de Granada Beatriz González Astorga y Mayte Delgado Ureña.

Respuesta tumoral y resecciones tras una segunda línea con Aflibercept+FOLFIRI

Los datos obtenidos hasta ahora tras tratamiento con FOLFIRI-aflibercept y resección de metástasis, en un contexto asistencial en pacientes altamente seleccionados y pese a las limitaciones metodológicas existentes, sugieren dos conclusiones principales. La primera es que la resección de metástasis (en diferentes órganos como pulmón, hígado, carcinomatosis e incluso dos órganos a la vez), es una estrategia factible y segura, que no parece incrementar la morbi-mortalidad postquirúrgica (18).

La segunda, como indicó el doctor Muñoz, es que esta estrategia terapéutica es “eficaz, con resultados prometedores en supervivencia global, observando supervivientes a largo plazo, por encima de tres años y alcanzado los cuatro años (19)”

Por otro lado, debe tenerse en cuenta que la cirugía de metástasis es una alternativa de tratamiento viable en pacientes con cáncer colorrectal. Debe ser considerada en pacientes altamente seleccionados con carga tumoral limitada y con un adecuado control de la enfermedad con quimioterapia sistémica.

Este hecho obliga, según su criterio, a proponer en marcha equipos multidisciplinares expertos en estrategias oncoquirúrgicas y con comités de tumores que realicen valoraciones evolutivas a lo largo de toda la enfermedad, en los que participen cirujanos.

El doctor Muñoz concluyó su ponencia señalando que en 2015 ha puesto en marcha un estudio multicéntrico con pacientes tratados en práctica clínica habitual con resección metastásica seguida de FOLFIRI-Aflibercept en segunda y tercera línea.

Hasta el momento, ha reclutado a 16 pacientes y continúa recogiendo casos, por lo que solicitó que se le remitan para aumentar el número. Con una mediana de seguimiento de 22 meses, han fallecido dos pacientes: uno a los 17 meses de la cirugía y otro a los 22, por lo que aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia.

La sesión científica estuvo moderada por el doctor Javier Sastre, del Hospital Clínico de Madrid. Tras las tres ponencias y un interesante debate con el público asistente, el doctor Sastre dio paso al Profesor Enrique Aranda, del Hospital Reina Sofía de Córdoba y presidente de TTD, que realizó unas conclusiones finales.

Respuesta tumoral y resecciones tras una segunda línea con Aflibercept+FOLFIRI

Conclusiones finales:

• El profesor Aranda recalcó “el paso adelante que supone disponer de datos propios de pacientes tratados en España”.

• Además, reiteró la utilidad de Aflibercept “como antiangiogénico diferente, porque tiene actividad frente a múltiples factores angiogénicos, con un beneficio claro en su mecanismo de acción a nivel preclínico y con modelos animales”.

• Desde el punto de vista clínico –recordó el experto– la combinación con FOLFIRI “aumenta de manera significativa tanto la supervivencia global, como la supervivencia libre de proponer en marcha equipos multidisciplinares expertos en estrategias oncoquirúrgicas y con comités de tumores que realicen valoraciones evolutivas a lo largo de toda la enfermedad, en los que participen cirujanos.

El doctor Muñoz concluyó su ponencia señalando que en 2015 ha puesto en marcha un estudio multicéntrico con pacientes tratados en práctica clínica habitual con resección metastásica seguida de FOLFIRI-Aflibercept en segunda y tercera línea.

Hasta el momento, ha reclutado a 16 pacientes y continúa recogiendo casos, por lo que solicitó que se le remitan para aumentar el número. Con una mediana de seguimiento de 22 meses, han fallecido dos pacientes: uno a los 17 meses de la cirugía y otro a los 22, por lo que aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia.

La sesión científica estuvo moderada por el doctor Javier Sastre, del Hospital Clínico de Madrid. Tras las tres ponencias y un interesante debate con el público asistente, el doctor Sastre dio paso al Profesor Enrique Aranda, del Hospital Reina Sofía de Córdoba y presidente de TTD, que realizó unas conclusiones finales. gresión como la respuesta en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han sido tratados previamente con regímenes con oxiloplatino. Y puede manejarse la toxicidad, porque el perfil de seguridad de Aflibercept se puede predecir y es similar al de diferentes agentes antiangiogénicos”

• Por último, el profesor Aranda reiteró que Aflibercept “es el primer agente biológico comercializado que demuestra un beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación con FOLFIRI en segunda línea. Y no olvidemos que los pacientes en tratamiento de segunda línea pueden ir a quirófano, con un porcentaje no desdeñable de pacientes de larga supervivencia”.

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Bibliografía

1.Folkman J. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications NEJM 1971; 285:1182-1186

2.Ferrara et al Angiogenesis as a therapeutic target Nature 438, 967-974 (15 December 2005)

3.Salven P et al. High pretreatment serum level of vascular endothelial growth factor (VEGF) is associated with poor outcome in small-cell lung cancer. Int J Cancer. 1998 Apr 17;79(2):144-6.

4.Yihao Cao et al. Positive and negative modulation of angiogénesis by VEGFR binding ligands. Science Signaling 2009,2(59):1- 11

5.Holash J et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:11393-11398

6.Presta LG et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. CancerRes 1997 Oct 15;57(20):4593-9.

7.Papadopoulos N et al. Binding and neutralization of vascular endotelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 2012: 15 (2):171-185

8.Rudge JS et al. VEGF Trap complex formation measures production rates of VEGF, providing a biomarker for predicting efficacious angiogenic blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2007 Nov 20;104(47):18363-70

9.Meyer Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116

10.Meyer T et al. Bevacizumab immune complexes activate platelets and induce thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J Thromb Haemost 2009 Jan;7(1):171-81.

11.Chiron M et al. Differential Antitumor Activity of Afllibercept and Bevacizumab in Patient- Derived Xenograft Models of Colorectal Cancer. Mol Cancer Ther 2014 13 (6) 1636-44.

12.Bagley R et al. Presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,18-21 November 2014, Barcelona, Spain.

13.Lambrechts D et al. Evaluation of efficacy and safety markers in a phase II study of metastatic colorectal cancer treated with aflibercept in the first-line setting. British Journal of Cancer (2015),1-8

14.Braun MS et al. Balancing the efficacy and toxicity of chemotherapy in colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol 2011;3:43-52

15.Van Cutsem E et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30 (28): 3499- 3506.

16.Bennouna J et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29-37;13

17.Tabernero J et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after firstline therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015 May;16(5):499-508

18.Schomll HJ et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012 Oct23 (10): 2479-2516

19.Brouquet A et al. Is a Resection of Colorectal Liver Metastases After a Second-Line Chemotherapy Regimen Justified? Cancer 117 19 4484-92.