Redacción Farmacosalud.com

“Está universalmente aceptado que el asma es un síndrome que tiene características semiológicas muy parecidas, pero los procesos fisiopatológicos que las causan son diferentes. Y por eso estamos empeñados en clasificar a los pacientes en fenotipos aparentemente diferentes”, afirma el doctor Álvaro Moreno-Ancillo, alergólogo del Hospital Nª Sra. del Prado de Talavera de la Reina (Toledo).

Las relaciones existentes entre la mucosa bronquial y los eventos que aparecen en su superficie son, de alguna manera, muy importantes a la hora de determinar el fenotipo. Los hechos que tienen lugar en la mucosa “provocan unas relaciones que son bidireccionales, que son cambiantes y que son evolutivas en el tiempo. Porque los eventos que suceden pueden ser un proceso inflamatorio mediado por un alérgeno, una infección vírica, una infección bacteriana, una inhalación de un tóxico ambiental, o incluso un cambio en la microbiota del paciente”, explica el facultativo. La capacidad de influencia que ejerce la mucosa bronquial en el fenotipo inflamatorio del enfermo con asma “nos va a hacer pensar que podemos obtener distintos tipos de procesos inflamatorios”, señala Moreno-Ancillo.

Se sabe que la respuesta T2 es muy relevante en el asma grave, pero dentro de esta respuesta -cuando se analiza a los grupos de pacientes en función de su edad-, “vamos a ver que el proceso amplificador que está capitaneado por la IgE del proceso alérgico parece ir mermando a lo largo que pasa la vida. Y al mismo tiempo, va siendo más predominante un proceso T2 eosinofílico que no tiene tanto que ver con la IgE”, detalla el doctor Moreno-Ancillo. Estas variaciones asociadas al paso del tiempo también incluyen a los patrones neutrofílicos o los patrones mixtos.

Algoritmo de evaluación sistemática

Según el experto, “la clasificación de un paciente en un determinado momento para situarlo en un determinado fenotipo a base de sus marcadores clínicos y biomarcadores necesita complementarse por lo que nosotros pensamos que ha sufrido la mucosa a lo largo del tiempo, y por eso no es descabellado especular que, en un mismo paciente, podríamos mudar su fenotipo inflamatorio a lo largo del tiempo, dado que es un entorno cambiante”. Todo ello condicionará el planteamiento de los tratamientos biológicos a administrar.

Para la doctora Irina Bobolea, médico del Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria del Hospital Clínic de Barcelona, el trayecto de un paciente candidato a un tratamiento biológico está marcado, en primer lugar, por el algoritmo de evaluación sistemática propuesto por SEPAR, de manera que hay que confirmar mediante pruebas objetivas que, efectivamente, el asma en ese paciente es real, y además debe comprobarse el nivel de control y el nivel de gravedad que presenta el enfermo, ya que a menudo ese tipo de pacientes con asma grave están “infratratados” o bien son “malos cumplidores de su tratamiento de mantenimiento”.

Después de realizar esa evaluación sistemática, lo que se ha visto es que se confirma la existencia de asma grave no controlada en un 50% de los casos, algo que no ocurre con la otra mitad. En los pacientes descartados (tienen un asma leve-moderada que se ha conseguido controlar), si se está ante un cuadro de asma alérgica se considera que la inmunoterapia es “una herramienta muy útil en el manejo de estos enfermos. En cambio, en los pacientes que tienen un asma grave no controlada confirmada, la inmunoterapia está formalmente contraindicada; lo que sí podemos hacer en estos pacientes -si tienen asma alérgica- es intentar controlar la enfermedad mediante un biológico, y una vez conseguido el control, pues quizás en algún momento considerar añadir una inmunoterapia, pero de entrada, no”, describe la doctora Bobolea.

Uso continuo de corticoides sistémicos y efectos adversos

Otro aspecto muy importante a tener en cuenta en aquellos casos en que se ratifica un diagnóstico de asma grave no controlada es ver si, para lograr que el paciente se controle, es necesario tomar, de forma continua o casi continua, corticoides sistémicos. “En pacientes cortico-dependientes, siempre consideramos un biológico”, asevera la especialista. “La verdad -apunta, por su parte el doctor Moreno-Ancillo- es que muchos pacientes con asma grave requieren un tratamiento de forma regular y continua con glucocorticoides sistémicos orales, y eso a pesar de utilizar dosis elevadas de tratamiento inhalado, triple terapia, teofilinas, montelukast…”

Ahora bien, en ese tipo de asmáticos el uso continuo de corticoides sistémicos acarrea “un gran número de efectos adversos bastante graves”, a menudo “irreversibles”, advierte Moreno-Ancillo, por lo que “en todo paciente con asma grave cortico-dependiente se considera prioritario poder disminuir, y a ser posible suspender, el uso de los corticoides orales”. A juicio del alergólogo del Hospital Nª Sra. del Prado, “la demostración de la reducción de la terapia esteroidea en los ensayos clínicos que se han realizado con fármacos biológicos para el asma grave son datos que nos van a servir para apoyarnos en la selección y en la elección de un determinado tipo de fármaco biológico en pacientes cortico-dependientes con asma grave”.

La selección de un medicamento biológico

A la hora de seleccionar un medicamento biológico para un paciente con asma grave T2, lo primero que hay que tener en cuenta es que la relevancia y la evidencia de la implicación alérgica en las circunstancias clínicas del paciente constituyen factores muy determinantes. Después, se debe analizar el cuadro evolutivo que ha sufrido la mucosa respiratoria y estudiar la historia vital del sujeto asmático (que incluye sus comorbilidades y todas las situaciones que hayan influido en la consideración de asma grave). “En aquellos pacientes fenotipo T2 en los que la duda razonable de la relevancia del factor alérgico se acompañe de una enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina y antiinflamatorios, o de un patrón de afectación nasosinusal con pólipos, o una edad de 45-50 años en adelante, lo lógico sería pensar en utilizar un fármaco biológico anti-IL5 anti-eosinófilo”, clarifica el doctor Moreno-Ancillo.

Si la implicación del mecanismo IgE es claramente notable, lo lógico sería empezar con una biológico anti-IgE. En el caso de un paciente solapado con niveles altos de IgE y de eosinófilos, hay que tomar en consideración el factor edad y el concepto evolutivo del síndrome de asma. “Si no existe una respuesta similar en un perfil T2, donde las citoquinas y los productos finales son similares”, se podría “cambiar de un biológico a otro para ganar eficacia si no la hemos conseguido anteriormente”, indica.

Según la doctora Bobolea, ante un paciente que sufre asma grave debido a una alergia respiratoria clínicamente relevante se empieza por la administración de omalizumab, “independientemente del nivel de la IgE total, siempre que esté por encima de 30 KU/L, que es lo que prevé la ficha técnica de omalizumab. Entonces, en aquellos pacientes que no tienen alergia relevante y tienen eosinofilia, empezaríamos por el mepolizumab”.

Para los pacientes que tienen ambas cosas (independientemente del nivel de la IgE total, tienen eosinofilia y presentan pruebas cutáneas positivas), se revisa la trayectoria histórica de su asma con el fin de verificar si se trata de un asma alérgica de inicio temprano, estudiándose también si esa alergia respiratoria es, actualmente, clínicamente relevante o ya no. Asimismo, se trata de determinar si se está ante “el típico paciente” que “vemos mucho en las consultas de asma grave, por ejemplo con ASA-triada, aquel paciente con asma grave + poliposis nasosinusal e intolerancia a AINE. La mitad de estos pacientes tienen pruebas cutáneas positivas. Sin embargo, quizás la alergia que en algún momento tuvieron no sea el mecanismo principal en la patogénesis y gravedad de su asma. Entonces, en esos pacientes sí que valoraríamos empezar directamente por un anti-IL5”, establece Bobolea.

Mepolizumab, con buenos datos de seguridad y eficacia

En cuanto a la experiencia sobre los anti-IL5 recogida por la doctora del Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria del Hospital Clínic, cabe destacar que, hasta la fecha, en dicho centro se ha empezado a tratar con mepolizumab a 14 pacientes, cuya mediana de edad es de 67 años. La eficacia del fármaco se ha evaluado sólo en aquellos individuos que han cumplido como mínimo 6 meses de tratamiento. Por lo que respecta a la seguridad, “de momento no hemos tenido efectos adversos locales ni sistémicos, ni inmediatos ni tardíos, excepto en dos pacientes (dos efectos leves descritos en la ficha técnica, tipo naso-faringitis, síndrome pseudogripal)”, concreta Bobolea.

En cuanto a la eficacia, prosigue la doctora, "mepolizumab ha sido efectivo en 7" de los 8 pacientes que han cumplido más de 6 meses de tratamiento, habiéndose conseguido una “disminución de las exacerbaciones, disminución o incluso suspensión de los corticoides orales de mantenimiento, mejoría del control del asma medida por el ACT de una forma clínica y estadísticamente significativa, y mejoría de la función pulmonar, llegando a un aumento medio de unos 350 ml en valor absoluto, lo que consideramos clínicamente relevante”.

En opinión de Bobolea, a medio plazo habrá que “perfilar mejor a aquellos pacientes que van a responder a omalizumab o mepolizumab” con el fin de ir avanzando hacia una “individualización” o “medicina personalizada” en asma, cuyos ejes girarán en torno a la trayectoria como asmático del paciente, su perfil de inflamación medido por un panel de biomarcadores, sus comorbilidades, e incluso -en unos años- sus preferencias personales a la hora de escoger un biológico subcutáneo o intravenoso, ya sea de administración hospitalaria o bien domiciliaria.