Redacción Farmacosalud.com

La compañía biotecnológica Minoryx Therapeutics ha anunciado resultados positivos del ensayo clínico de Fase II/III de leriglitazona en pacientes con adrenomieloneuropatía (AMN), una enfermedad neurodegenerativa que causa paraparesia espástica progresiva y disfunción del sistema nervioso. Tanto es así, que leriglitazona disminuye de forma altamente significativa la progresión de lesiones cerebrales inflamatorias que caracterizan el desarrollo del fenotipo agudo y potencialmente mortal de esta afección, la X-ALD cerebral (cALD). “Sólo pacientes en el grupo placebo desarrollaron clínicamente cALD, en concreto 6 de los 39 por ninguno de los 77 activos. Algunos pacientes adicionales mostraron progresión a nivel radiológico, aunque sin llegar a ser clínicamente significativo”, destaca el Dr. Uwe Meya, Chief Medical Officer de Minoryx Therapeutics.

El nuevo fármaco ha demostrado que reduce la progresión de la mielopatía (afectación crónica de la médula espinal). “Lo que ha evidenciado el estudio clínico ADVANCE es que, en diversos parámetros, leriglitazona ha demostrado un efecto significativo. Me gustaría remarcar que la AMN es una enfermedad con una gran necesidad médica no cubierta y sin un tratamiento aprobado actualmente. En este sentido, el estudio ADVANCE de Minoryx representa un hito en esta indicación, ya que es el mayor ensayo internacional realizado hasta hoy y cuenta con un protocolo respaldado por la Agencia Europea del Medicamento y la Food and Drug Administration de Estados Unidos”, subraya el Dr. Meya en declaraciones a www.farmacosalud.com.

Efectividad frente a la pérdida del equilibrio
Si bien la variable primaria del ensayo no mostró un efecto claro en toda la muestra de pacientes, en los que presentaban un inicio más reciente de la enfermedad sí que se observó un beneficio relevante. La variable primaria no mostró efecto en toda la muestra de 116 pacientes que participaron en el estudio clínico -llevado a cabo en varios hospitales- por falta de progresión de una buena parte de los sujetos en placebo en esta variable, concretamente, aquellos con enfermedad de larga duración. En pacientes con una aparición más reciente de los primeros síntomas, el grupo placebo sí que mostró una progresión en la variable primaria permitiendo detectar un efecto claro en el grupo tratado con leriglitazona.

Ahora bien, en el global de enfermos, leriglitazona fue efectiva en otros parámetros como los relacionados con la pérdida del equilibrio y el control de la postura corporal. La pérdida de equilibrio se valoró con un parámetro objetivo (sway en inglés). Éste se midió mediante una force plate que mide la capacidad del paciente de mantener el equilibrio en diversas condiciones, por ejemplo, con ojos abiertos o cerrados, y pies juntos o separados, entre otras. “Leriglitazona ha mostrado una mejora significativa en diversas variables relacionadas con el sway”, asegura el experto.

Un tratamiento seguro y bien tolerado
ADVANCE es un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo que se ha llevado a cabo en hospitales de Estados Unidos y Europa con la participación de 116 pacientes varones. Los participantes se asignaron aleatoriamente a tratamiento con leriglitazona por vía oral o placebo en una proporción de 2:1. La duración del tratamiento fue de 2 años y el estudio lo completaron 96 individuos. Aproximadamente, el 90% de ellos han elegido pasar a la extensión y van a continuar recibiendo el fármaco, lo que permitirá seguir recopilando datos.

Leriglitazona se ha mostrado en general segura y bien tolerada. Como esperaba el equipo médico-científico, los eventos adversos más frecuentes asociados con el tratamiento han sido el aumento de peso y el edema. Es importante destacar que no se han detectado eventos que indiquen un aumento del riesgo cardíaco. “La aparición de la afectación cerebral inflamatoria en pacientes con AMN es potencialmente mortal. Los datos del estudio sugieren que este riesgo se puede reducir significativamente con leriglitazona”, remarca el Dr. Wolfgang Koehler, investigador principal y coordinador de ADVANCE en el Centro Médico de la Universidad de Leipzig (Alemania).

“La neurodegeneración de los pacientes con AMN es más pronunciada en las primeras etapas de la enfermedad y se ralentiza en aquellos con una enfermedad de mayor duración. Aunque el beneficio de leriglitazona se ha observado en varios parámetros en toda la población del estudio, el efecto más claro se ha podido ver en los pacientes con una aparición de síntomas más reciente, lo que remarca la necesidad urgente de un tratamiento temprano” añade Koehler.

En base a estos resultados, Marc Martinell, CEO de la compañía, comenta que “tenemos previsto iniciar las conversaciones con las autoridades reguladoras en los próximos meses con el objetivo de definir el camino para registrar el fármaco”. También “mantenemos nuestro compromiso de investigar los beneficios de leriglitazona en más poblaciones de pacientes con X-ALD” añade Martinell. En este sentido, Minoryx tiene en marcha un estudio para investigar los efectos de leriglitazona en la progresión de la enfermedad en niños de 2 a 12 años con cALD, el fenotipo agudo de la X-ALD. Leriglitazona ha recibido la designación de medicamento huérfano de la EMA y la FDA, y la designación fasttrack de la FDA para el tratamiento de la X-ALD.

Un nuevo agonista PPARγ selectivo
Leriglitazona (MIN-102) es el nuevo agonista PPARγ selectivo y biodisponible por vía oral de Minoryx, con el mejor perfil de su clase para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Ha demostrado una penetración cerebral adecuada y un perfil de seguridad favorable. También ha mostrado eficacia en estudios preclínicos en modelos animales de múltiples afecciones modulando las vías que conducen a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la desmielinización y la degeneración axonal.

Actualmente, la formulación de leriglitazona es una suspensión oral (i.e. jarabe) que se administra una vez al día. Esta formulación permite hacer un desarrollo ajustando la exposición plasmática y tratar a pacientes pediátricos, lo que es muy importante tanto en X-ALD como en la ataxia de Friedreich. “Para estas indicaciones tenemos en marcha dos estudios clínicos de Fase II: NEXUS, para investigar los efectos de leriglitazona en la progresión de la enfermedad en niños de 2 a 12 años con cALD, el fenotipo agudo de la X-ALD, y FRAMES, para la ataxia de Friedreich. Nuestro compromiso es seguir investigando si leriglitazona puede ser eficaz y segura como tratamiento para otras indicaciones del sistema nervioso central con necesidad médica no cubierta”, explica el Dr. Meya.

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad neurodegenerativa minoritaria. Su incidencia global es de aproximadamente 6,2:100.000 recién nacidos. La AMN y cALD son los dos fenotipos más comunes. La AMN afecta a todos los pacientes que llegan a la edad adulta y se caracteriza por paraparesia espástica progresiva, disfunción sensorial e incontinencia. Esta forma progresa de manera crónica con la aparición de los síntomas en la edad adulta, tanto en hombres como mujeres, y el pronóstico es grave.

La cALD afecta a hombres y típicamente aparece entre los 4 y 8 años de edad, aunque hasta un 60% de los pacientes adultos con AMN también desarrollan esta forma de la patología. Los afectados de cALD tienen una progresión muy rápida inicialmente, con severos efectos neurológicos y, finalmente, llegando a la muerte en 2-4 años. Actualmente no hay ningún tratamiento aprobado disponible para la AMN. El único tratamiento para la cALD es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque no hay pruebas de que pueda evitar que los pacientes desarrollen AMN más adelante.