Redacción Farmacosalud.com

Famacosalud.com ha editado el libro ‘Terapia celular con linfocitos CAR-T: presente y futuro’, un manual que, “entendido como guía terapéutica, es el primero sobre terapia CAR-T que se elabora en España”, asegura el Dr. José Antonio Pérez-Simón, coordinador científico de la obra, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla), miembro del Instituto de Biomedicina IBiS y Prof. de la Universidad de Sevilla. “La terapia CAR-T es un tratamiento disruptivo que ha llegado a la hematología con gran fuerza porque los resultados logrados son realmente revolucionarios” en patologías como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma difuso de células grandes, señala el Dr. Pérez-Simón. La nueva guía, dirigida a hematólogos y de distribución online, aborda dos importantes novedades: el inminente uso de este novedoso tratamiento en el ámbito del mieloma múltiple, “y la potencial utilidad de los CAR-T frente a la enfermedad de Hodgkin o linfoma de Hodgkin”, comenta el coordinador científico del manual.

-Farmacosalud.com y MEDICAL MEDIA SCP han editado el manual ‘Terapia celular con linfocitos CAR-T: presente y futuro’. ¿Por qué era necesaria la aparición de un libro como este?
La terapia CART es un tratamiento disruptivo que ha llegado a la hematología con gran fuerza porque los resultados logrados son realmente revolucionarios en algunas patologías. Por este motivo ha entrado muy rápidamente en la clínica, especialmente en el abordaje terapéutico de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída o refractarios en los que las expectativas de supervivencia a largo plazo eran hasta ahora muy cortas. En ellos, la terapia CAR-T consigue en torno a un 85% de respuestas, la mayor parte remisiones completas muy profundas, y en torno a un 60-65% de supervivencia libre de enfermedad, frente a unas expectativas por debajo del 10% con los tratamientos convencionales.

La terapia CART-T es, asimismo, muy útil en el ámbito del linfoma difuso de células grandes, también en recaída o refractario: hay un estudio de referencia, el SCHOLAR, que muestra como la mediana de supervivencia libre de eventos se sitúa alrededor de los 6 meses. En estos pacientes, la terapia CAR-T también consigue en torno a un 80-85% de respuestas globales, de las que en torno al 50% son remisiones completas, y, si bien los resultados no son tan espectaculares como los registrados en LLA, estamos hablando de en torno a un tercio de pacientes con supervivencia libre de evento, lo cual también se compara muy favorablemente con cualquier otra estrategia terapéutica aplicada hasta ahora. Así que este es el motivo de la oportunidad: dado que es una terapia que acaba de aterrizar -por decirlo así- en el sistema público nacional, ha aterrizado, como digo, con mucha fuerza.

Por otro lado, este manual, entendido como guía terapéutica, es el primero sobre terapia CAR-T que se elabora en España.

-En el prólogo de la obra, usted afirma que la terapia CAR-T es ‘el último eslabón de un largo proceso de aprendizaje y desarrollo que está permitiendo utilizar el sistema inmune para atacar al cáncer’. ¿En qué consiste la terapia CAR-T?
Los linfocitos son células del sistema inmunológico y, por lo tanto, están diseñados para reconocer patógenos, es decir, infecciones, y protegernos de ellas atacando todas las células que están infectadas. Básicamente, la terapia CAR-T consiste en obtener linfocitos del propio paciente e insertarles una información genética diferente. Con dicha información genética, estas células inmunitarias son capaces de expresar en sus membranas un receptor que les permite identificar aquella célula tumoral que, a su vez, tiene en su membrana el antígeno frente al que es específica la célula CAR-T. Al reconocer al antígeno, el linfocito se activa y, a través de diversos mecanismos, provoca la muerte de la célula tumoral. En el caso de las leucemias y los linfomas, el antígeno frente al que van dirigidos los CAR-T se llama CD19, que sólo se expresa en los linfocitos B, ya sean normales o tumorales. Esto es lo que ha permitido generar una respuesta muy específica frente al tumor en estos pacientes, aunque como contrapartida, estos CAR-T también van a destruir los linfocitos B normales. Sin embargo, se trata de un efecto adverso que se puede manejar de una manera relativamente sencilla con respecto a lo que estamos habituados los hematólogos.

-¿Aparte de la LLA y el linfoma difuso de células grandes, este tratamiento está indicado para otras enfermedades?
Sí, sin duda, y en el manual se ponen de manifiesto algunas de ellas. Por ejemplo, hay una indicación que está a punto de llegar, la relativa al mieloma múltiple. Aquí nuevamente la terapia CAR-T permite obtener una tasa de respuestas muy importante en comparación con otras alternativas en pacientes multitratados, que son los pacientes que se han incluido en los ensayos clínicos pivotales con CAR-T dirigidos, en este caso, frente a antígenos que se expresan en las células tumorales del mieloma múltiple, como el antígeno BCMA. Además, está en fase de desarrollo -aunque todavía de manera embrionaria- el uso de CAR-T en otras hemopatías malignas. Asimismo, ya se ha producido el salto para su utilización en algunos tumores sólidos. De hecho, hace algo más de una semana en nuestro centro pudimos dar de alta a la primera paciente con sarcoma que ha sido tratada, a nivel europeo, con linfocitos T manipulados genéticamente. Por lo tanto, el salto a los tumores sólidos ya se está produciendo y es posible que, en un futuro, incluso pueda explorarse su aplicación a otras indicaciones más allá de las hemopatías malignas o los tumores sólidos.

-¿Cómo se administra la terapia CAR-T?
Una vez recogidos los linfocitos del paciente y sometidos al procedimiento de manipulación genética, se obtiene una pequeña bolsa de sangre. En ella se encuentran los nuevos linfocitos, que se van a infundir por vía intravenosa. Antes de infundirlos, hay que preparar al paciente mediante la administración de una terapia linfodepletiva a base de fármacos inmunosupresores, fundamentalmente mediante la combinación de fludarabina y ciclofosfamida. Posteriormente, el paciente va a estar unos días ingresado en observación con la finalidad de prevenir potenciales complicaciones asociadas al tratamiento.

-En el nuevo manual se revisan los resultados e indicaciones actuales de la terapia CAR-T, las potenciales indicaciones futuras en el corto/medio plazo, las complicaciones derivadas de dicho tratamiento y el desarrollo tecnológico presente y futuro en el que se basa la terapia CAR. ¿Aparte de los avances que usted ha destacado anteriormente, podría explicar qué otras novedades destacadas aparecen en el libro?
Como novedades de futuro más destacables, hay dos: el ya mencionado uso de los CAR-T en el ámbito del mieloma múltiple, que es algo que está a punto de llegar, y la potencial utilidad de los CAR-T frente a la enfermedad de Hodgkin o linfoma de Hodgkin (afección cancerosa como el mieloma múltiple). Para la indicación del linfoma de Hodgkin hay una diana, el antígeno CD30, y si bien hay otras dianas, voy a resaltar el CD30 porque se va a iniciar ya mismo en España un ensayo clínico multicéntrico, liderado por el Hospital de Sant Pau (Barcelona), en el que se van a producir los CAR-T frente a este antígeno, el CD30, para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Hodgkin que estén en recaída o hayan sido refractarios a otros tratamientos.

-Los diferentes capítulos están firmados por los siguientes Drs.: CAPÍTULO 1. ‘Indicaciones actuales de la terapia con linfocitos CAR-T, ensayos pivotales y experiencia clínica en leucemia y linfoma’, con Sara Redondo y Joaquín Martínez; CAPÍTULO 2. ‘Nuevas indicaciones CAR-T’, con Javier Briones; CAPÍTULO 3. ‘Complicaciones de la terapia celular CAR-T’, con Julio Delgado y Valentín Ortiz-Maldonado, y CAPÍTULO 4. ‘Desarrollo de nuevos CAR-T: el futuro ya está aquí’, con Estefanía García Guerrero. ¿En líneas generales, qué nos puede contar acerca de los autores de los textos?
Que son todos lo que están, pero no están todos los que son. Es decir, que los colegas que aparecen en este libro están, sin duda, en la vanguardia del desarrollo, ya sea clínico o preclínico, de la terapia CAR-T en España, todos ellos sin excepción. Sin embargo, estamos hablando de una guía de 4 capítulos y, obviamente, no ha sido posible incluir a todos los compañeros que están trabajando muy duro en España para desarrollar también proyectos innovadores y de vanguardia a nivel nacional.

-¿Qué nivel de implantación tiene la terapia CAR-T actualmente en España?
En la actualidad el Ministerio de Sanidad ha designado 8 centros, distribuidos por todo el territorio nacional, para el uso de CAR-T en adultos. En cuanto a la población infantil, si no me equivoco los centros para el uso de CAR-T son 4, nuevamente distribuidos también por todo el territorio nacional, aunque hay áreas un poquito más sobrerrepresentadas que otras. Sea como fuere, cualquier paciente en España tiene la posibilidad de acudir al centro de referencia nacional más cercano para recibir este tratamiento.

-¿Por cierto, se sabe si el COVID-19 interfiere de algún modo en la eficacia o administración de la terapia CAR-T, o incide de alguna manera en los pacientes que sufren las enfermedades para las que está indicado este tratamiento?
Sobre si incide en la eficacia del tratamiento, se desconoce… a priori, no debería incidir. No obstante, estamos hablando de pacientes con hemopatías malignas, y lo que sí se ha visto desde la Sociedad Española de Hematología -y de hecho se ha enviado un trabajo al Congreso Americano de Hematología que acaba de ser aceptado como comunicación oral- es que estos pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad asociada a coronavirus. Por este motivo, la mayor parte de los centros han estado, digamos, muy precavidos, por lo que han intentado evitar dentro de lo posible ingresar a estos pacientes hematológicos. Lo que desconozco es si eso ha podido comportar que menos personas hayan recibido terapia CAR-T con respecto a las cifras de dispensación registradas en condiciones normales.