Dr. Carlos Escobar Cervantes

1.- Introducción.

Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) recomiendan la doble antiagregación plaquetaria con clopidogrel y aspirina tanto en pacientes con enfermedad coronaria estable que se someten a un intervencionismo coronario percutáneo, como tras el implante de un stent en el seno de un síndrome coronario agudo, cuando el paciente no pueda recibir ticagrelor o prasugrel, por ejemplo, en sujetos con antecedentes de hemorragia intracraneal o indicación de anticoagulación oral permanente¹.

Estas recomendaciones se basan principalmente en 3 grandes ensayos clínicos, los estudios CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events)², PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)³, y TRITON TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction)⁴, en los que de manera muy resumida, se objetivó que la doble antiagregación de clopidogrel y aspirina era superior en cuanto a la prevención de complicaciones cardiovasculares frente a la monoterapia con aspirina, pero que la doble antiagregación con ticagrelor o prasugrel era más eficaz que la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel, si bien el riesgo de hemorragias era mayor^2-4.

Sin embargo, lo cierto es que no todos los pacientes son iguales, ya que no todos tienen ni el mismo riesgo de complicaciones cardiovasculares ni de hemorragias. Además, este riesgo puede ir variando durante el seguimiento, lo que obliga a individualizar la mejor estrategia antitrombótica en cada momento⁵. Asimismo, en los últimos años se han publicado importantes evidencias científicas, que muestran que no se puede aconsejar una estrategia única para todos los pacientes, sino que los pacientes se van a beneficiar más de un tratamiento ajustado a las características clínicas de cada paciente^6-12.

2.- Análisis crítico de los ensayos clínicos CURE, PLATO y TRITON TIMI 38.

En el estudio CURE se incluyeron a 12.562 pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. La combinación de clopidogrel y aspirina frente a aspirina en monoterapia redujo el riesgo de MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) en un 20% (9,3% vs 11,4%; HR 0,80; IC 95% 0,72-0,90; P<0,001), si bien se objetivó un aumento en el riesgo de hemorragia mayor (3,7% vs 2,7%; HR 1,38; IC 95% 1,13-1,67; P<0,001), aunque no de hemorragias mortales o sangrados intracraneales². Es importante destacar que la incidencia de hemorragias mayores fue mucho más baja que la de eventos cardiovasculares.

En el estudio PLATO se incluyeron a 18.624 pacientes con síndrome coronario agudo (sin y con elevación del segmento ST). En combinación con aspirina, ticagrelor, comparado con clopidogrel redujo el riesgo de MACE en un 16% tras 12 meses de tratamiento (9,8% vs 11,7%; HR 0,84; IC 95% 0,77-0,92; P<0,001), pero con un riesgo incrementado de sangrados mayores no relacionados con la cirugía de revascularización coronaria (4,5% vs 3,8%; HR 1,19; IC 95% 1,02–1,38; P= 0,03), aunque no de sangrados mayores (11,6% vs 11,2%; respectivamente; P=0,43)³. Ahora bien, hay que tener en cuenta que el beneficio en cuanto a la reducción de MACE se produjo principalmente durante el primer mes de tratamiento, cuando el riesgo trombótico es mayor, pero luego las curvas de supervivencia se separan sólo ligeramente durante el resto de seguimiento. En cambio, con respecto al riesgo de hemorragias, mientras que éste sólo baja ligeramente con ticagrelor a lo largo del estudio, esto ocurre de manera más marcada con clopidogrel. Así, en cuanto al sangrado mayor no relacionado con la cirugía de revascularización coronaria, éste ocurrió en el 2,47% en los primeros 30 días de tratamiento con ticagrelor, y bajó al 2,17% después de los primeros 30 días. En cambio, con clopidogrel estas cifras fueron del 2,21% y 1,65%, respectivamente¹³. Además, en el estudio PLATO hubo un mayor riesgo de efectos secundarios con ticagrelor, principalmente por una mayor incidencia de disnea³.

En el estudio TRITON TIMI 38 se incluyeron a 13.608 pacientes con síndrome coronario agudo de moderado-alto riesgo que se iban a realizar un intervencionismo coronario percutáneo. En combinación con aspirina, prasugrel, comparado con clopidogrel redujo el riesgo de MACE en un 19% (9,9% vs 12,1%; HR 0,81; IC 95% 0,73-0,90; P<0,001), con un mayor riesgo de sangrados mayores TIMI no relacionados con la cirugía de revascularización coronaria (2,4% vs 1,8%; HR 1,32; IC 95% 1,03-1,68; p=0,03), así como de sangrados potencialmente mortales y mortales⁴. Al igual que en el estudio PLATO, el beneficio de prasugrel sobre la reducción de los eventos cardiovasculares ocurrió principalmente durante el primer mes tras el síndrome coronario agudo, y la proporción de pacientes con hemorragia mayor también fue menor con clopidogrel que con prasugrel durante todo el seguimiento del estudio (prasugrel: fase aguda 0,74%; fase crónica 1,71%, clopidogrel: 0,61% y 1,23%, respectivamente)¹⁴.

Por lo tanto, el beneficio clínico neto, considerando el riesgo de eventos cardiovasculares y de hemorragias, no es homogéneo a lo largo del tiempo, lo que obliga a reevaluar al paciente en cada momento para poder realizar un mejor ajuste del tratamiento.

3.- Nuevas evidencias en antiagregación.

En el estudio TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary Syndrome) se incluyeron a pacientes con un síndrome coronario agudo a los que se realizó un intervencionismo coronario percutáneo, que estuviesen tomando aspirina más ticagrelor (43%) o prasugrel (57%), y que no hubiesen presentado un evento adverso durante el primer mes. Tras ese primer mes, los pacientes fueron aleatorizados a mantener el mismo tratamiento o cambiar a clopidogrel. Tras 1 año de seguimiento, el cambio a clopidogrel se asoció con una reducción significativa de la variable primaria del estudio (muerte cardiovascular, revascularización urgente, ictus, y hemorragia BARC ≥2) del 52% (HR 0,48: IC 95% 0,34-0,68; p<0,01), principalmente por un descenso de las hemorragias BARC ≥2 (HR 0,30; IC 95% 0,18-0,50; P<0,01), sin un incremento en el riesgo de eventos isquémicos totales (HR 0,80; IC 95% 0,50-1,29; p=0,36). Además, el cambio a clopidogrel se asoció con una reducción significativa del 61% en cualquier tipo de sangrado (HR 0,39; IC 95% 0,27-0,57; P<0,01). El beneficio fue independiente del tipo de inhibidor del P2Y12 (ticagrelor o prasugrel)⁶.

En el estudio TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness To Platelet Inhibition On Chronic Antiplatelet Treatment For Acute Coronary Syndromes) se incluyeron a 2.610 pacientes con síndrome coronario agudo y biomarcadores positivos, a los que se realizó un intervencionismo coronario percutáneo satisfactorio, con una duración estimada de 1 año de la doble antiagregación. Los pacientes fueron aleatorizados a continuar con doble antiagregación con aspirina y prasugrel durante 12 meses o a un régimen de aspirina más una semana con prasugrel, posteriormente otra semana con clopidogrel, seguido de un test de función plaquetaria, y de acuerdo a los resultados de este test, continuar con clopidogrel o cambiar a prasugrel. Tras un año de seguimiento, numéricamente hubo un menor riesgo de la variable primaria del estudio (la combinación de MACE o sangrado BARC ≥2) en el grupo de clopidogrel, si bien no alcanzó significación estadística (HR 0,81; IC 95% 0,62-1,06)⁷.

En el estudio PRAGUE-18 (Comparison of Prasugrel and Ticagrelor in the Treatment of Acute Myocardial Infarction) se incluyeron a 1.230 pacientes con infarto de miocardio sometidos a un intervencionismo coronario percutáneo. El estudio se interrumpió precozmente por futilidad al no encontrar diferencias significativas entre prasugrel o ticagrelor⁸. Es importante destacar que en el estudio PRAGUE-18 hubo un 34,1% de pacientes tratados con prasugrel y un 44,4% de los pacientes tratados con ticagrelor que cambiaron a clopidogrel por motivos económicos durante el seguimiento. En comparación con los pacientes que mantuvieron el tratamiento con ticagrelor o prasugrel, aquellos pacientes que cambiaron a clopidogrel presentaron una reducción del 57% en el riesgo de MACE (HR 0,43; IC 95% 0,21-0,89; p=0,024) y del 58% en el riesgo de hemorragia (HR 0,42; IC 95% 0,25-0,70; p=0,001)⁹.

En una revisión sistemática de ensayos clínicos y de estudios de vida real en pacientes con síndrome coronario agudo tratados con ticagrelor, se analizaron un total de 12 estudios. La prevalencia del cambio de ticagrelor a clopidogrel fue del 19,8% (IC 95% 11,2-28,4%). Esto fue más frecuente durante el ingreso o al alta que tras el alta hospitalaria (23,7% vs 15,8%). Para el análisis de eventos se incluyeron 6 estudios. En los pacientes en los que se realizó el cambio, la tasa de MACE fue del 2,1% (IC 95% 1,1-4,1%) y de hemorragia mayor del 1,3% (IC 95% 0,4-4,5%)¹⁰. Aunque las poblaciones son diferentes, las tasas de eventos, tanto de MACE como de hemorragias mayores, fueron mucho menores en los pacientes a los que se cambió ticagrelor a clopidogrel que las encontradas en el estudio PLATO³.

En un reciente ensayo clínico se comparó, en 2.488 pacientes a los que se realizó un intervencionismo coronario percutáneo con implante de stent, una estrategia basada en genotipo CYP2C19 frente al tratamiento estándar con ticagrelor o prasugrel, durante 12 meses. En los pacientes con estrategia basada en genotipo, los portadores de los alelos de pérdida de función CYP2C19*2 o CYP2C19*3 recibieron ticagrelor o prasugrel, y los no portadores, clopidogrel. No hubo diferencias significativas ni en la primera variable compuesta de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, trombosis stent definitiva, ictus, o sangrado mayor de acuerdo con criterios PLATO (5,1% vs 5,9%; HR 0,87;IC 95% 0,62-1,21), ni en la variable secundaria compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, trombosis stent definitiva o ictus (2,7% vs 3,3%; HR 0,83; IC 95% 0,53-1,31) (figura 1).

Figura 1. Eficacia estrategia basada en genotipo CYP2C19 frente al tratamiento estándar con ticagrelor o prasugrel tras intervencionismo coronario percutáneo con implante de stent.

En cambio, sí se observó un menor riesgo de sangrados con la estrategia basada en genotipo, con una reducción del 22% en el riesgo de sangrado mayor o menor criterio PLATO (9,8% vs 12,5%; HR 0,78; IC 95% 0,61-0,98; P = 0,04) (figura 2)¹¹.

Figura 2. Riesgo de hemorragia estrategia basada en genotipo CYP2C19 frente al tratamiento estándar con ticagrelor o prasugrel tras intervencionismo coronario percutáneo con implante de stent.

El estudio POPular AGE fue un ensayo clínico abierto realizado en 12 hospitales en Holanda, en el que se incluyeron a 1.002 pacientes ≥70 años con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 ó 600 mg, dosis de mantenimiento 75 mg/día) o ticagrelor/prasugrel (dosis de carga 180 mg/60 mg, dosis de mantenimiento 90 mg bid/10 mg/día), durante 12 meses. En el grupo de ticagrelor/prasugrel, el 95% de los pacientes recibieron ticagrelor. La edad media de los pacientes fue de 77 años y el 36% de los sujetos tenían al menos 80 años. La discontinuación del fármaco ocurrió en el 47% de los pacientes del grupo de ticagrelor, frente al 22% del grupo de clopidogrel. Las razones más importantes de discontinuación fueron el sangrado, la disnea y la necesidad de anticoagulación oral. La variable primaria de hemorragia de hemorragia mayor o menor criterio PLATO fue un 29% menor en el grupo de clopidogrel que en el de ticagreolor/prasugrel (HR 0,71; IC 95% 0,54-0,94; p=0,02) (figura 3).

Figura 3. Riesgo de hemorragia de clopidogrel frente a ticagrelor o prasugrel en pacientes ≥70 años con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

En cambio, no hubo diferencias significativas ni en el beneficio clínico neto primario de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, ictus o hemorragia mayor o menor criterio PLATO (HR 0,82; IC 95% 0,66-1,03), ni en el beneficio clínico neto secundario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o hemorragia mayor criterio PLATO (HR 0,87; IC 95% 0,65-1,16) (figura 4)¹².

Figura 4. Eficacia de clopidogrel frente a ticagrelor o prasugrel en pacientes ≥70 años con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

4.- Discusión.

El estudio CURE demostró los beneficios de emplear la doble antiagregación plaquetaria con aspirina y un inhibidor 2PY12 tras un síndrome coronario agudo². Por otra parte, aunque los estudios PLATO y TRITON TIMI 38 demostraron un beneficio en cuanto a la reducción de MACE de ticagrelor y prasugrel, respectivamente, frente a clopidogrel, ése ocurrió sobre todo durante el primer mes tras el evento agudo, a costa de presentar un mayor riesgo de hemorragias^3,4. Además, el beneficio de clopidogrel en cuanto a un menor riesgo relativo de sangrados frente a ticagrelor o prasugrel fue mayor conforme aumentaba el seguimiento de estos estudios^13,14.

Por otra parte, en los últimos años se han publicado distintas evidencias provenientes principalmente de ensayos clínicos, aunque también de estudios de vida real, en los que el cambio de ticagrelor/prasugrel a clopidogrel durante el seguimiento, incluso el tratamiento de inicio con clopidogrel, no sólo no es perjudicial, sino que en determinados grupos de pacientes es hasta beneficioso⁵.

Así, de manera resumida, el estudio TOPIC nos enseñó que el cambio a clopidogrel a partir del mes del evento agudo no se asocia con un mayor riesgo de complicaciones isquémicas⁶. En los estudios TROPICAL-ACS⁷ y el estudio guiado por genotipo CYP2C19¹¹, mediante un test de reactividad plaquetaria o el análisis precoz del genotipo CYP2C19, respectivamente, podemos identificar qué paciente se va a beneficiar del tratamiento precoz con clopidogrel. Un análisis del estudio PRAGUE-18 mostró que no sólo es importante analizar la eficacia y seguridad, sino también los costes del tratamiento para el paciente, ya que éstos pueden suponer una dificultad añadida para que el paciente pueda cumplir de manera adecuada con el tratamiento. En este contexto, clopidogrel constituye una alternativa de primera línea⁹. Recientemente el estudio POPular AGE ha demostrado que en la población ≥70 años, el tratamiento con clopidogrel resulta una alternativa muy atractiva, sobre todo en aquellos sujetos con un mayor riesgo de sangrados¹². Y es que no hay que olvidar que en todos estos estudios, de manera homogénea, el riesgo de hemorragia con clopidogrel fue mucho menor que con ticagrelor/prasugrel.

Por último, en la práctica clínica habitual no es infrecuente el cambio de ticagrelor/prasugrel a clopidogrel, bien por la aparición de hemorragias, o por efectos secundarios como la disnea, o por la necesidad de anticoagulación oral, o los costes asociados al tratamiento, entre otros^10,12. En la tabla 1 se resumen los perfiles de pacientes que más se podrían beneficiar del cambio de estrategia a clopidogrel, bien de inicio, bien durante el seguimiento del paciente.

Tabla 1. Perfiles de pacientes que más se podrían beneficiar del tratamiento con clopidogrel tras un síndrome coronario agudo, bien de inicio o durante el seguimiento.

5.- Conclusiones.

Las guías de práctica clínica recomiendan en pacientes con un síndrome coronario agudo, fundamentalmente tras un intervencionismo coronario percutáneo, la doble antiagregación con aspirina y un inhibidor oral del P2Y12, de elección ticagrelor o prasugrel, frente a clopidogrel, excepto en determinadas circunstancias con un elevado riesgo de hemorragias. Sin embargo, considerando que el riesgo de complicaciones trombóticas y el de hemorragias no es similar en todos los pacientes, y que además éste puede variar a lo largo del tiempo, no parece razonable realizar una única recomendación para todos los pacientes en cuanto al mejor tratamiento antitrombótico, sino que es necesario individualizar el tratamiento. Para la optimización del tratamiento antiagregante no sólo habrá que considerar el riesgo de complicaciones cardiovasculares y hemorrágicas de manera individualizada, sino también el riesgo de efectos secundarios, la adherencia al tratamiento, los costes, el tratamiento concomitante, la edad del paciente, e incluso factores genotípicos.

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Ficha técnica

MAT-ES-2001532 v1 Julio 2020