Dr. Jorge Malouf Sierra

Los glucocorticoides (GCs) desempeñan un papel importante en el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias. Se estima que el 1% de la población americana es tratada con GCs a largo plazo. En el transcurso de los últimos 20 años, el uso crónico de GCs en el Reino Unido se ha visto incrementado en un 34% y en Francia, en el año 2014, el 17% de la población utilizaron GCs por más de 3 meses. Sin embargo, el uso de GCs causa efectos adversos significativos, incluyendo la pérdida y debilidad ósea y consecuentemente fracturas. Más del 10% de los pacientes que reciben tratamiento de GC a largo plazo son diagnosticados con una fractura, y entre el 30% y el 40% tienen pruebas radiológicas de fracturas vertebrales. La mayor pérdida de masa ósea se produce dentro de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento glucocorticoideo y un descenso más lento continúa con el uso persistente. Las dosis diarias altas y las altas dosis acumuladas de GC aumentan el riesgo de fracturas, especialmente de fracturas vertebrales, debido a los mayores efectos de GCs sobre el hueso trabecular que en el hueso cortical. Factores de riesgo de fractura inducida por GC incluyen: descenso de la resistencia ósea al comienzo del tratamiento y disminución de la masa ósea durante el tratamiento, la cual está determinada en gran medida por la dosis y la duración del uso de GCs. En niños, el tratamiento de GC también afecta a la resistencia de los huesos, el crecimiento y la masa ósea total al llegar a la edad adulta¹.

La osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP) es la forma más frecuente de osteoporosis secundaria. Sin embargo, la patología es totalmente reversible, al retirar el tratamiento con corticoides. Al retirar el tratamiento, la masa ósea comienza a aumentar y el riesgo de fractura disminuye rápidamente. Así, el tratamiento de la osteoporosis inducida por corticoides dependerá de la dosis inicial, la dosis acumulada y de los factores de riesgo de fractura del paciente. Si el paciente presenta factores de riesgo previos de osteoporosis, el tratamiento no podrá retirarse al suspender el tratamiento con glucocorticoides².

Los mecanismos celulares por los que los glucocorticoides dañan el esqueleto son complejos. Inicialmente, los glucocorticoides aumentan la expresión de receptor-ligando activador nuclear kappa B (RANKL), una citocina que aumenta la diferenciación y activación de los osteoclastos. Simultáneamente, los glucocorticoides reducen la expresión del señuelo del receptor del RANKL, la osteoprotegerina. En conjunto, estas acciones aumentan la resorción osteoclástica ósea, principalmente en la fase inicial de la terapia. Con el uso a largo plazo, el principal efecto de la terapia es que se reduce la formación de hueso, gracias a un aumento de la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos. Además, también pueden causar hipogonadismo hipogonadotrópico, reducir la absorción intestinal de calcio y aumentar la hipercalciuria^2,3.

En la literatura, entre los medicamentos recomendados para el tratamiento de la osteoporosis inducida por corticoides podemos encontrar el calcio y la vitamina D, los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs), el tratamiento hormonal sustitutivo (THS), los bisfosfonatos, tanto orales como endovenosos, la teriparatide y el denosumab. Este último, fue aprobado en mayo de 2018 para el tratamiento de GIOP en hombres y en mujeres con alto riesgo de fractura². La selección de tratamiento dependerá de muchos factores, como la edad, factores de riesgo de fractura previos, género del paciente y, como no, el coste del tratamiento. Sin embargo, como ya hemos comentado, el mecanismo celular por el que los corticoides causan pérdida de masa ósea y disminución de la resistencia hace que denosumab sea el medicamento más acertado en el tratamiento de la patología^1,4.

Inicialmente, en un estudio comparativo entre denosumab y risedronato para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, demostramos que Denosumab (DMab) incrementaba significativamente la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar tras 12 meses en individuos tratados con glucocorticoides (GC), con un efecto mayor que el producido mediante Risedronato (RIS)⁵. Sin embargo, como ya hemos comentado, existen muchas variables que se deben tomar en consideración en el momento de la decisión de tratamiento. Por ello, estudiamos la diferencia de estos dos tratamientos en los subgrupos de pacientes, para poder identificar el perfil de paciente que más se beneficiaría del tratamiento con denosumab⁶.

El estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento, controlado con principio activo, reclutó mujeres y hombres ≥ 18 años que recibían ≥ 7,5 mg de prednisona o equivalente al día durante < 3 meses (GC-iniciadores [GC-I]) o ≥ 3 meses (GC-continuadores [GC-C]) antes del cribado. Todos los < 50 años debían tener una fractura osteoporótica previa. Los sujetos GC-C ≥ 50 años debían tener una puntuación T de DMO de CL, FT o cuello femoral (CF) ≤ –2,0; o ≤ –1,0 con una fractura osteoporótica previa. Los sujetos se aleatorizaron 1:1 a DMAb 60 mg SC cada 6 meses o RIS 5 mg PO diario durante 24 meses. Todos los sujetos recibieron calcio (≥ 1000 mg) y vitamina D (≥ 800 IU) diarios. La diferencia entre tratamientos (DMAb-RIS) a los 24 meses para el porcentaje de cambio desde el momento basal de DMO-CL se estimó para las subpoblaciones GC-I y GC-C, tanto de manera global como en los 7 subgrupos preespecificados en los que el efecto del tratamiento podría diferir (sexo, raza, edad, puntuación T de DMO basal, región geográfica, estado menopáusico y dosis diaria basal de GC).

Denosumab aumentó sistemáticamente la DMO-CL a los 24 meses en ambas subpoblaciones (GC-I y GC-C) más que RIS, sin indicios de una heterogeneidad direccional del efecto del tratamiento en los 7 grupos preespecificados de pacientes tratados con GC. Denosumab es, por consiguiente, una mejor opción de tratamiento, tanto en los casos de pacientes recién iniciados en el tratamiento con GC como en aquellos tratados tras un tiempo continuado, que se encuentran en riesgo de fracturas mayor. Con respecto a los efectos adversos, en el estudio se revisaron minuciosamente, comprobando que el DMab NO produce ni un mayor número de efectos adversos ni efectos adversos más serios que el risedronato, independientemente de todos los factores que identificaban a los subgrupos.

Bibliografía
1. Buckley, L., Guyatt, G., Fink, H. A., Cannon, M., Grossman, J., Hansen, K. E., . . . Bannuru, R. (08 de 2017). 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY, 69(8), 1521-1537.
2. Yanbeiy, Z. A., & Hansen, K. E. (2019). Denosumab in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther., 13, 2843‐2852.
3. Onoura, S. (2018). Denosumab shows promise for GIOP. Nat Rev Rherumatol, 14(6), 320.
4. Adami, G., & Saag, K. G. (06 de 2019). Glucocorticoid-induced osteoporosis: 2019 concise clinical review. Osteoporosis International, 30(6), 1145-1156.
5. Saag, K. G., Wagman, R. B., Geusens, P., Adachi, J. D., Messina, O. D., Emkey, R., . . . Lems, W. F. (2019). Denosumab versus risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, double-dummy, non-inferiority study. The Lancet. Diabetes & Endocrinology, 71(7), 1174-1184.
6. Malouf-Sierra, J., Saag, K., Pannacciulli, N., Geusen, P., Adachi, J., Lespessailles, E., . . . Lems, W. F. (2019). Análisis de Subgrupos del Efecto de Denosumab Comparado con Risedronato en el Porcentaje de Cambio de Densidad Mineral Ósea de Columna Lumbar a los 24 Meses en Sujetos Tratados con Glucocorticoides. XLV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Reumatología, 15, pág. 72. Valencia.