Redacción Farmacosalud.com
Un estudio multicéntrico internacional1 ha contribuido a describir una nueva enfermedad rara a la que proponen denominar síndrome TRAF7, por el nombre del gen que la ocasiona. La nueva afección, que se caracteriza por la presencia de rasgos faciales reconocibles, defectos cardíacos y discapacidad intelectual, creó al principio cierta confusión entre los facultativos por sus similitudes con otras patologías. Así lo refieren la Dra. Roser Urreizti, investigadora principal del estudio, actualmente contratada del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, y la Profª. Susanna Balcells, catedrática de Genética en la Universidad de Barcelona e investigadora principal del grupo del CIBERER en el que se ha realizado dicho trabajo: “Algunos de los pacientes con síndrome TRAF7 inicialmente levantaron sospechas clínicas de sufrir alguna rasopatía como por ejemplo el síndrome de Noonan. En otros de los pacientes TRAF7 inicialmente se sugirió que podrían sufrir el síndrome de tipo Ohdo debido a mutación en KAT6B -por la blefarofimosis y el déficit intelectual-. Finalmente, algunos pacientes eran compatibles con la clínica del síndrome de Opitz C por presentar fusión prematura de la sutura metópica, paladar alto, contracturas y defectos cardíacos”.
(detrás, de izq. a dcha): Laura Castilla-Vallmanya, Susanna Balcells y Daniel Grinberg (sentadas): Raquel Rabionet y Roser Urreizti, todos ellos participantes en el estudio
Fuente: CIBERER / Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER)
Por las semejanzas clínicas del síndrome TRAF7 con otras dolencias con malformación craneofacial y neurocristopatías, el hospital Necker ya utiliza un panel específico de genes para dichas enfermedades que incluye el gen TRAF7. Además, “parece que el síndrome TRAF7 es relativamente ‘fácil’ de reconocer, de modo que algunos de los casos presentados en el artículo (los últimos que se añadieron) se diagnosticaron directamente por secuenciación del gen TRAF7, ya que los pediatras sospecharon en primera instancia de que se trataba de este síndrome”, explican Urreizti y Balcells.
La esperanza de vida de los pacientes de TRAF7, “relativamente normal”
El nuevo trabajo, liderado por un equipo de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el CIBERER y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) conjuntamente con científicos del INSERM francés, ha identificado a 45 pacientes previamente no diagnosticados, con los que han conseguido aumentar el conocimiento sobre este nuevo síndrome que se había comenzado a definir en un único artículo previo, basado en el estudio de 7 personas.
Con el análisis de estos 45 pacientes, los autores describen el cuadro clínico asociado al síndrome TRAF7, caracterizado por discapacidad intelectual, retraso motor, rasgos faciales específicos, pérdida auditiva, un defecto congénito del corazón denominado persistencia del conducto arterioso y alteraciones esqueléticas en los dedos, cuello o pecho. Además de rasgos faciales similares a la blefarofimosis (párpados anormalmente estrechos en sentido horizontal), otras características que pueden contribuir a identificar a estos pacientes son el cuello corto con la espalda inclinada, el pectus carinatum (malformación en el pecho en la que la pared torácica sobresale hacia fuera) y una relativa macrocefalia.
Según ambas expertas, por ahora todo parece indicar que la esperanza de vida de las personas que padecen el síndrome TRAF7 es “relativamente normal. Por lo menos, no parece haber una elevada mortalidad perinatal como sucede con otras enfermedades ultra-minoritarias similares (con retraso del desarrollo, malformaciones y déficit intelectual)”. Aunque es relativamente frecuente que las personas con TRAF7 tengan dificultades respiratorias neonatales que requieren intervención (con ingresos en la UCI de neonatales), así como reflujo severo o dificultades de alimentación en ese periodo inicial de la vida, “hoy en día estos problemas son tratables sin demasiadas dificultades. También hay que controlar las malformaciones cardíacas, que a veces requieren intervención quirúrgica para su corrección, así como corrección de la blefarofimosis en los casos más severos o de la fusión prematura de la sutura metópica, para evitar mayores complicaciones durante el desarrollo. Con estos tratamientos, la mayoría de pacientes parecen tener una esperanza de vida relativamente normal”, sostienen la Dra. Urreizti y la Profª Balcells.
“Por ahora -prosiguen-, los pacientes de mayor edad descritos en nuestro artículo relativo a TRAF7 serían una mujer de 44 años y un varón de 26. Ambos muestran algún indicio de envejecimiento prematuro como pérdida de pelo u osteoporosis. Además, queda por establecer si estos pacientes tienen un riesgo aumentado de padecer ciertos cánceres como meningiomas, mesoteliomas, perineurinomas intraneurales o tumores adenomatoides del tracto genital, ya que en estos tumores se han descrito mutaciones somáticas del gen TRAF7 parecidas -aunque no idénticas- a las que causan el síndrome TRAF7 cuando son heredadas". De hecho, en el primer artículo que se publicó sobre esta enfermedad, que incluía a unos pocos pacientes, uno de ellos era una mujer de 40 años que había sufrido un meningioma.
Retrato robot del síndrome TRAF7 que puede ayudar a los pediatras a identificar a los afectados
Fuente: CIBERER / Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER)
De momento no hay un tratamiento específico para la nueva afección
Además de definir el espectro fenotípico asociado al síndrome TRAF7, los responsables de la nueva investigación, publicada en la prestigiosa revista ‘Genetics in Medicine’, han estudiado el transcriptoma (un análisis de expresión global de todos los genes de una célula) de fibroblastos (el tipo más común de célula del tejido conectivo) de diversos pacientes y controles, con lo que ofrecen una explicación sobre las vías alteradas -cuando este gen está mutado- que provocan la enfermedad. Finalmente, también han utilizado una aplicación informática que, con fotos de múltiples pacientes, ha permitido obtener una especie de retrato robot del síndrome que puede ser de gran utilidad para los pediatras a los que se les presenten casos de esta enfermedad.
Por el momento, no hay tratamientos específicos para los sujetos aquejados del síndrome TRAF7, como suele suceder en este tipo de enfermedades ultra-minoritarias. En estos casos se tratan los síntomas concretos mediante intervención quirúrgica cuando es necesario, logopedia, fisioterapia, educación conductual, fármacos contra la epilepsia si aparece, etc… “Nuestra esperanza es que, a partir del descubrimiento del gen causal y de las mutaciones concretas, la investigación sobre la patología molecular de este síndrome permita definir terapias específicas. Por ello, nuestro grupo sigue con la investigación de esta afección a nivel molecular”, comentan Urreizti y Balcells.
Laura Castilla-Vallmanya, investigadora de la UB, IBUB, CIBERER e IRSJD, es la primera firmante del nuevo estudio, que ha sido coordinado por Urreizti y Christopher T. Gordon, este último del INSERM francés y la Université Sorbonne Paris Cité. En el trabajo han participado investigadores de Noruega, Estados Unidos, Holanda, Reino Unido, Italia, Canadá, Alemania, Croacia, Brasil y Australia.
Artículo de referencia:
1. Castilla-Vallmanya, L., Selmer, K.K., Dimartino, C. et al. Phenotypic spectrum and transcriptomic profile associated with germline variants in TRAF7. Genet Med. 2020. https://doi.org/10.1038/s41436-020-0792-7
