Dr. Gilberto E. Chéchile Toniolo

Introducción

El cáncer vesical ocupa en España el quinto lugar en frecuencia en hombres y mujeres, mientras que es el noveno tumor más frecuente en el mundo. La incidencia del cáncer de vejiga es particularmente elevada en los varones (77% de los casos) y es tres veces más frecuente en los países desarrollados que en los subdesarrollados¹. En el mundo se afectan 9 de cada 10.000 varones y 2,2 de cada 10.000 mujeres.

La principal causa conocida del cáncer vesical es el tabaco, responsable del 40% de los casos diagnosticados. En la orina de fumadores se han detectado más de 60 sustancias carcinógenas que pueden afectar las células uroteliales que recubren el aparato urinario. Otros factores relacionados con la aparición del cáncer vesical son la exposición a sustancias químicas como pinturas, disolventes, tintes, gomas, caucho, aminas aromáticas, hidrocarburos policíclicos, parásitos (esquistosomiasis), fundamentalmente en países de África y en ciertas regiones de América Latina, y un quimioterápico (ciclofosfamida). El factor genético explicaría solamente el 7% de los casos de cáncer vesical. Algunos estudios han mostrado que los portadores de algunas cepas de alto riesgo del virus del papiloma humano (HPV) tienen más probabilidades de desarrollar cáncer de vejiga. Otros factores de riesgo relacionados con la aparición de tumor vesical son: consumo de alcohol, baja ingesta de frutas y verduras, y consumo de agua con contaminación química².

Dado que hasta el 50% de los cánceres vesicales se reproducen a lo largo de la vida del paciente requiriendo sucesivos tratamientos, el coste sanitario es muy elevado. Por ello, la prevención primaria es de gran importancia sobre todo porque muchos de los factores de riesgo son modificables y por lo tanto prevenibles. Para reducir el riesgo de cáncer vesical, la American Cancer Society recomienda: a- mantener un peso corporal saludable; b- realizar ejercicio físico; c- consumir una dieta saludable aumentando la ingesta de frutas y verduras; d- evitar el consumo de tabaco; d- limitar el consumo de alcohol.

Dieta

La variación hasta en 20 veces del riesgo de muchos cánceres en las diferentes regiones geográficas sugiere que los factores ambientales como la dieta pueden ser importantes en las respectivas etiologías de estas enfermedades. Se ha estimado que hasta el 30% de los cánceres pueden ser explicados por la dieta y que el consumo de frutas y vegetales podría potencialmente prevenir entre un 5% y un 12% de los tumores³. Las frutas y verduras son una fuente rica de nutrientes (vitaminas, carotenoides y fitoquímicos) que tienen propiedades antitumorales. Estas sustancias tienen actividades antioxidantes y antiproliferativas, estimulan el sistema inmunitario y la síntesis del ADN y modulan las concentraciones de hormonas esteroideas.

El elevado contenido de antioxidantes de las frutas y verduras puede reducir y prevenir el daño oxidativo causado por el tabaquismo. Los fumadores son los que más se benefician del consumo de frutas y verduras, dado que en ellos se ha observado que los niveles de antioxidantes son más bajos que en los no fumadores, y porque el cáncer de vejiga se asocia al consumo de tabaco.

En un estudio de meta-análisis realizado por Yao en el que se analizaron 31 estudios observacionales que incluyeron 12.610 casos y más de un millón de participantes, se observó que la ingesta de frutas y verduras ejercía un efecto protector en el cáncer de vejiga⁴. Las verduras crucíferas (coliflor, brócoli, repollos, coles, kale, etc.) y las verduras amarillas/naranjas fueron las que más protegían contra la aparición o la recidiva del cáncer de vejiga. Dentro de las frutas, las que ejercen un efecto protector son los cítricos.

En un trabajo de meta-análisis realizado por Al-Zalabani se estudiaron los factores de riesgo modificables para la prevención del cáncer vesical⁵. Se analizaron 82 artículos que reunían las condiciones de calidad pre-establecidas. Globalmente, el consumo de frutas reduce la aparición de cáncer de vejiga y la mayor disminución se observó con el consumo de naranjas, limones, pomelos y limas. En lo que respecta a las verduras, el consumo de verduras en general y de crucíferas en particular reduce la probabilidad de desarrollar cáncer de vejiga. No se observó asociación entre el consumo de líquidos y la aparición de cáncer vesical. Sin embargo, algunos autores han observado que la ingesta de abundantes líquidos reduce la aparición de cáncer vesical al evitar que los carcinógenos que se eliminan por la orina permanezcan mucho tiempo en la vejiga. Se ha observado un papel protector del té en la aparición de cáncer vesical. No se observó asociación entre el consumo de café o refrescos carbonatados con azúcar y el tumor vesical.

Mientras que el consumo de leche entera se relaciona con un aumento significativo en la incidencia de cáncer vesical, el consumo de leche desnatada o fermentada la disminuye⁶. No se observó asociación con el consumo de pescado. El consumo de carnes procesadas (embutidos, ahumados, etc) aumenta el riesgo de desarrollar cáncer vesical⁷. No se observó asociación entre el consumo de alcohol y el cáncer vesical. En lo que respecta al consumo de huevos, no se detectó asociación significativa con el cáncer de vejiga; sin embargo, cuando se consideraron los métodos de cocción se observó que el consumo de huevos fritos se relacionaba con un riesgo aumentado de cáncer vesical⁸. No se observó relación entre la aparición de cáncer vesical y el consumo de café o de edulcorantes.

Dieta mediterránea, frutas y verduras
En un estudio de meta-análisis que incluyó 56 estudios observacionales con una población total de casi 1.800.000 sujetos, se observó que la adherencia a la dieta mediterránea se correlacionó con menor riesgo de desarrollar cáncer de colon, mama, estómago, próstata, cabeza y cuello, páncreas y pulmón, pero no se observó asociación significativa con el cáncer de vejiga⁹.

En otro estudio de meta-análisis se vio que el riesgo de desarrollar cáncer vesical descendía un 8% y 9% por cada 200 gramos de incremento diario de consumo de vegetales y de frutas, respectivamente¹⁰. En otro meta-análisis se detectó que el consumo de vegetales de hojas verdes (espinaca, acelgas, lechugas) se asociaba con una menor incidencia de cáncer de vejiga¹¹. El consumo de 2 tazas de vegetales de hojas verdes por día reduce hasta en un 20% el riesgo de presentar tumor vesical. Las hojas verdes contienen elevadas concentraciones de vitaminas como ácido ascórbico, beta caroteno y ácido fólico. Estas sustancias son beneficiosas para el sistema inmunitario y actúan como antioxidantes que protegen frente al daño oxidativo del ADN, con lo que se ayuda a prevenir el cáncer vesical.

Verduras crucíferas
Varios estudios epidemiológicos han mostrado que el consumo de verduras crucíferas como coliflor, brócoli, repollo, kale, todas las variedades de coles (de Bruselas, lombardas, rizadas, chinas) y rábanos se asocia con menor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga¹². En un estudio con 275 casos con cáncer vesical se observó una asociación inversa significativa entre el riesgo de esta afección y el consumo de verduras crucíferas crudas¹³. En un trabajo prospectivo con más de 47.000 hombres durante más de 10 años, se observó que el consumo de crucíferas se asociaba con una menor incidencia de cáncer vesical¹⁴. En un estudio meta-análisis también se vio un descenso en la aparición de cáncer vesical si se incrementaba el consumo de crucíferas¹⁵.

En un estudio retrospectivo con 239 pacientes con cáncer vesical, el consumo de brócoli se asociaba significativamente con una disminución en la mortalidad por cáncer de vejiga¹⁶. Los individuos que consumían más brócoli crudo mostraban una disminución mayor de dos veces en el riesgo de morir por cáncer vesical; además, también se observó disminución en la mortalidad por cualquier causa. Estos resultados no fueron reproducidos con otras verduras crucíferas. En un estudio caso-control se observó que el aumento en el consumo de verduras crucíferas se asociaba con una disminución del 29% en el riesgo de desarrollar cáncer vesical¹⁷.

Las crucíferas poseen unas sustancias llamadas glucosilonatos, que son los causantes del olor y sabor característico de esta familia de verduras. Cuando las paredes de las células del vegetal se rompen con la masticación, actúa una enzima llamada mirosinasa que convierte los glucosilonatos en isotiocianatos, que son las sustancias con verdadera capacidad anticancerosa. Aproximadamente el 70% de los isotiocianatos de las crucíferas se eliminan exclusivamente por la orina a las 12 horas de haberlas ingerido. En un estudio con animales de experimentación se observó que la ingestión de brócoli disminuía un 61% la formación de tumores vesicales¹⁸.

En otra investigación realizada en ratas se mostró que, si se administraba isotiocianatos por boca a los animales, se impedía el desarrollo de cáncer en la vejiga en los animales pero no se producían efectos en las células de cáncer vesical implantadas debajo de la piel¹⁹.

Dentro de las propiedades anticáncer de las crucíferas destacan: a- antiangiogénesis (evita que los tumores produzcan sus propios vasos sanguíneos para asegurarse el crecimiento); b- detoxificantes (ayuda al organismo a eliminar los carcinógenos); c- prevención del daño celular producido por los carcinógenos y los radicales libres, d- detienen el ciclo celular; e- promueven la apoptosis (suicidio de las células tumorales) y finalmente; f- antiinflamatorias. Las verduras crucíferas no deben ser hervidas, deben consumirse crudas, al vapor o salteadas, ya que las altas temperaturas destruyen los isotiocianatos y la mirosinasa, perdiéndose de esta manera sus propiedades anticáncer. El contenido de isotiocianatos en el brócoli es un 40% mayor que en el repollo y más de dos veces mayor que en la coliflor. Otros compuestos con potencial antitumoral presentes en las crucíferas son: vitaminas, índoles, fibra vegetal y otros fitoquímicos que podrían actuar en forma independiente o asociada a los isotiocianatos.

Ajo
Varios estudios han mostrado que el ajo es un potente detoxificador de los carcinógenos químicos, por lo que previene la aparición de tumores y puede inhibir directamente el crecimiento de las células malignas²⁰. Los compuestos con grupos de sulfuro presentes en el ajo tienen propiedades de estimulación del sistema inmunitario a través de la activación de las células 'natural killer' y de los linfocitos y macrófagos, y del aumento de la producción de interleucina II (IL-2) y de gamma interferon²¹. Desde hace miles de años el ajo se ha utilizado como un remedio, puesto que libera compuestos con sulfuro como la alliina, allicina, dialil-polisulfidos y S-allicisteína. La alliina es la sustancia que le confiere el típico olor. Cuando el ajo es picado o masticado la alliina se convierte en allicina por acción de la enzima alliinasa. La allicina es muy inestable, por lo que rápidamente se convierte en diallil sulfido (DAS), diallil disulfido, (DADS), diallil trisulfido (DATS) y otros allil polisulfidos. Estos sulfidos tienen propiedades antitumorales sobre varios cánceres al detener el ciclo celular e inducir el suicidio de las células malignas (apoptosis)²². La inyección de extracto de ajo en el interior de tumores de vejiga implantados en ratas mostró reducción significativa del crecimiento tumoral, y necrosis e infiltración con macrófagos y linfocitos, lo que sugiere que se produce una respuesta del sistema inmunitario²³.

En un modelo experimental con ratones, la inyección de extracto de ajo en el interior de los tumores de vejiga implantados debajo de la piel fue altamente efectiva para reducir el crecimiento de los tumores y los resultados fueron similares a los obtenidos con la inyección de BCG²⁴. Sin embargo, la inyección repetida de extracto de ajo en el interior de los tumores implantados debajo de la piel de los ratones fue tóxica, dado que murieron el 42% de los animales tratados. Cuando el extracto de ajo se agregaba al agua que consumían los ratones, se observó que se inhibía el crecimiento de los tumores según la dosis de ajo administrada y que aumentaba la sobrevida de esos animales. No se observó toxicidad del extracto de ajo administrado por vía oral.

En un estudio experimental se observó que, si se trataban células de cáncer vesical T24 con uno de los mayores componentes del ajo, diallil trisulfido (DATS), se detenía el crecimiento celular y las células presentaban características de apoptosis (muerte celular auto-inducida)²⁵. El tratamiento con DATS reducía la expresión de los genes anti-apoptosis Bcl-2 y Bcl-xL e incrementaba la expresión de los genes pro-apoptosis Bax. También se activaban la caspasa 8 y 9 que participan en la apoptosis. Si por el contrario se bloqueaba la activación de las caspasas, se veía que se inhibía la apoptosis y se reactivaba el crecimiento de las células tumorales. En otro estudio experimental con células de cáncer vesical EJ se observó que el extracto de ajo detenía su crecimiento a través de la detención del ciclo celular, sin que se afectara la viabilidad ni el crecimiento de las células uroteliales normales²⁶. Además, se observó que el extracto de ajo impide la migración y la invasión de las células de cáncer vesical, bloqueando también la actividad metastásica.

Cúrcuma
La curcumina es un colorante amarillo natural procedente de la planta Cúrcuma longa, cultivada principalmente en la India. La especia es un componente fundamental del curry, al que confiere su color característico. Se utiliza también como colorante de mostazas y en preparados para sopas y caldos, entre otros usos. Se ha demostrado que la cúrcuma tiene efectos anticancerígenos y que, además, es segura y con pocos eventos secundarios. Sus principales efectos beneficiosos son: a- antioxidante (disminuye los radicales libres); b- antiinflamatorio; c- inductor de apoptosis (suicidio de la célula maligna); d- desintoxicación de las enzimas hepáticas; e- inhibición de la invasión tumoral; f- evita las metástasis y g-impide la formación de nuevos vasos por el tumor (angiogénesis).

Varias investigaciones in vitro e in vivo indicaron que la cúrcuma posee potencial para prevenir y tratar varias enfermedades crónicas incluyendo múltiples tipos de cánceres. En un estudio con ratas a las que se les había inducido cáncer vesical con la inyección de N-metil-N-nitrosourea, se vio que la cúrcuma inhibe el crecimiento y la invasión de las células de cáncer vesical, probablemente deteniendo el ciclo celular e induciendo la apoptosis²⁷. Además, se ha observado que la cúrcuma disminuye la expresión de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 e incrementa la expresión de las proteínas pro-apoptóticas Bax. Por estos efectos, la cúrcuma es una candidata destacada para el desarrollo de estrategias en el tratamiento del cáncer. En un estudio con células de cáncer vesical humano, se observó que la asociación de cúrcuma y el agente quimioterápico cisplatino tenía efectos antioxidantes sinérgicos, y que ambos tratamientos inducían la muerte de las células de cáncer vesical²⁸. Aunque la cúrcuma sola mostró un poder antitumoral limitado, la asociación con cisplatino potenciaba la inducción de apoptosis. Recientemente se ha demostrado que la inhibición que produce la cúrcuma en el desarrollo de cáncer vesical se hace a través de la supresión de la expresión del factor de crecimiento insulínico (IGF2)²⁹.

Granada
La importancia de la granada como planta medicinal se ha visto reforzada últimamente por estudios científicos que demuestran significativos efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antitumorales³⁰. Estudios iniciales han mostrado que diferentes partes de la granada (fruta, pieles, cáscara, semillas, etc.) al natural o fermentadas detienen el crecimiento de las células de varios cánceres como el de mama, próstata, colon o pulmón, sin afectar las células normales^31,32. En un estudio realizado con células de cáncer vesical humano T24 se ha demostrado que la granada detiene el crecimiento e induce la apoptosis de las células malignas³³.

Té verde
Varios estudios han mostrado que los polifenoles del té tienen efectos protectores contra algunos cánceres, incluido el cáncer de vejiga³⁴. Los efectos beneficiosos son atribuidos a las catequinas, que presentan propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Estudios epidemiológicos han mostrado que el consumo de té verde reduce el riesgo de varios tipos de cáncer. Los efectos anticancerígenos consisten en la supresión del crecimiento tumoral y en la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (anti-angiogénesis). En un estudio de meta-análisis se mostró que el consumo de té se asociaba con disminución del riesgo de cáncer vesical en países occidentales, mientras que en otro estudio se observó que el consumo de té verde reducía el riesgo de cáncer vesical en asiáticos^35,36. Por el contrario, en un trabajo de meta-análisis publicado recientemente en el que se analizaron 25 estudios con más de 15.000 casos y más de 30.000 controles, no se observaron asociaciones significativas entre el consumo de té y el riesgo de desarrollar cáncer vesical³⁷.

En un trabajo in vitro e in vivo con células de cáncer vesical se observó que las catequinas del té verde producían disminución de la proliferación por inducción de la apoptosis (suicidio de las células malignas), sin afectar las células vesicales normales. Además, se observó inhibición de la migración y de la invasión regulando la expresión del factor nuclear kappa B (NF κB) y de las metaloproteinasas³⁸. Recientemente, en un modelo de cáncer de vejiga inducido en ratones se observó que las catequinas del té verde reducían la proliferación y la agresividad del tumor³⁹. Esto se producía a través de la disminución de la actividad del factor de crecimiento de epitelio vascular (VEGF), que es el mecanismo por el cual las células tumorales desarrollan vasos sanguíneos para asegurarse el crecimiento.

Ácido elágico
El ácido elágico es otro polifenol que se encuentra en la naturaleza, en concreto en los frutos rojos, granada, uvas, nueces y té verde. Varios estudios han mostrado que el ácido elágico tiene propiedades antitumorales en varios modelos animales de diferentes cánceres. En un estudio con cuatro tipos diferentes de líneas celulares de cáncer vesical, se demostró que el ácido elágico ejerce efectos antiproliferativos y, además, aumenta la actividad antitumoral de la Mitomicina C, que se utiliza frecuentemente en el tratamiento del cáncer vesical⁴⁰. Asimismo, el ácido elágico inhibe la migración de las células tumorales, la invasión del tumor y el factor de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (VEGF).

Resveratrol
El resveratrol es un polifenol natural presente en la cáscara de la uva negra y en el vino tinto. Se ha demostrado que tiene potencial anticanceroso en varios tumores como el de próstata y mama. El tratamiento de células de cáncer vesical con resveratrol produce disminución de la viabilidad de dichas células⁴¹. El resveratrol induce apoptosis a través de la modulación de los genes de la familia Bcl-2 y de la activación de caspasa 9 y caspasa 3. Otro de los efectos del resveratrol es la disminución de la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Estos efectos sugieren que el resveratrol podría tener propiedades de quimioprevención para el cáncer vesical. Recientemente se ha demostrado que el resveratrol inhibe la adhesión, la migración y la invasión de las células de cáncer vesical a través de la inhibición de la expresión y secreción de las metaloproteinasas 2 y 9 (MMP 2 y MMP9)⁴².

Ácidos grasos omega-3
Los ácidos omega-3 poseen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antineoplásicas, por lo que se han utilizado como agentes quimiopreventivos y terapéuticos en varios tipos de cáncer, solos o combinados con fármacos o con radioterapia⁴³. En una investigación con ratas tratadas con omega-3 se observó que se inhibía el desarrollo de lesiones premalignas y malignas⁴⁴. Recientemente, en un modelo animal de ratas a las que se les habían implantado cáncer vesical, se demostró que la asociación de ácidos omega-3 y atorvastatina producía efectos quimiopreventivos⁴⁵.

Vitaminas
Muchos estudios han investigado el rol de las vitaminas y los micronutrientes en la aparición, la prevención y la progresión de los tumores urológicos. Los resultados han sido confusos.

Vitamina A. La vitamina A es el término genérico del retinol y de los retinoides (carotenoides). Los retinoides se encuentran en el aceite de hígado de bacalao, huevos, granos, zanahorias y vegetales de hoja verde. Presentan actividad anticáncer por sus propiedades antioxidantes, detoxificantes y pro-apoptosis (promueven el suicidio inducido de las células malignas). El consumo de vitamina A puede reducir el riesgo de desarrollar cánceres de riñón y de vejiga⁴⁶. En un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico se analizó el efecto de un análogo sintético de la Vitamina A (etretinato) en 90 pacientes con cáncer vesical superficial (Ta-T1) tratados con resección transuretral⁴⁷. Aunque el intervalo medio hasta la primera recidiva del tumor fue similar entre los que fueron tratados con el análogo de la vitamina A y el grupo control, el intervalo medio hasta la segunda recidiva fue significativamente más largo en los que lo tomaban (20,3 meses frente a 12,7 meses). Además, el número total de cirugías por paciente y año fue significativamente reducido en los hombres y mujeres que tomaban el análogo de la vitamina A. Sin embargo, se observó toxicidad cardíaca significativa en los individuos tratados con etretinato. Se considera que la propiedad quimiopreventiva de la vitamina A puede deberse a la actividad antioxidante de los carotenoides a través de la disminución del daño del ADN inducido por los radicales libres. En un trabajo de meta-análisis se observó que las concentraciones elevadas de vitamina A, carotenoides totales, alfa y beta caroteno y luteína se asociaron con un menor riesgo de desarrollar cáncer vesical⁴⁸.

Vitamina C. El ácido ascórbico es un potente antioxidante que contrarresta los efectos perjudiciales de los radicales libres disminuyendo la formación de reconocidos carcinógenos de la vejiga como son las nitrosaminas. En un estudio de seguimiento de profesionales de la salud realizado en USA se observó una relación inversa entre el consumo de vitamina C y el riesgo de desarrollar cáncer vesical en exfumadores y en no fumadores, pero no se observó relación en los fumadores⁴⁹. En un estudio de meta-análisis dosis-respuesta no se observó asociación entre el consumo de vitamina C y el cáncer vesical⁵⁰.

Vitamina E. Se le da ese nombre a un grupo de tocoferoles y trocotrienoles. Los alimentos con mayor contenido de esta vitamina son nueces, semillas, aceites vegetales, vegetales de hoja verde y los cereales. Todo el grupo son antioxidantes potentes y algunos tienen efectos antiinflamatorios. Además, la vitamina E regula el sistema inmunitario e induce muerte por apoptosis en las células malignas. En un estudio epidemiológico se observó descenso en la mortalidad por cáncer vesical en los pacientes que utilizaban vitamina E durante 10 o más años⁵¹. Sin embargo, en un estudio realizado en Finlandia con 28.000 varones fumadores, no se observó protección a presentar cáncer vesical utilizando vitamina E con o sin vitamina A⁵². En el trabajo de meta-análisis realizado por Chen⁵⁰ se observó que los individuos que consumían dietas ricas en vitamina E y los que presentaban niveles elevados de alfa tocoferol en plasma tenían menos probabilidad de presentar cáncer vesical, siendo la asociación más fuerte en el caso de los fumadores. Se debe recordar que el consumo de vitamina E en dosis muy elevadas puede aumentar el riesgo de cáncer vesical, y que la sobredosis puede ser mortal⁵³.

Vitamina D. Está constituida por dos sustancias, la vitamina D3 (cole calciferol) y la vitamina D2 (ergo calciferol). La vitamina D se produce fundamentalmente por la exposición de la piel al sol y, en menor medida, se absorbe en el tubo digestivo fundamentalmente por los productos lácteos, huevos y aceite de pescado. La vitamina D regula el metabolismo del calcio, por lo que es fundamental para el desarrollo de los huesos y además participa en funciones muy importantes del organismo como el sistema inmunitario, nervioso, endocrino y metabólico. Por otro lado, controla el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular e inhibe el crecimiento y la progresión de varios tumores⁵⁴. La exposición al sol puede actuar como protección contra tumores digestivos, de mama y ovario. En un estudio realizado con ratas, la instilación de vitamina D en la vejiga de ratas que previamente habían sido expuestas a la acción de un carcinógeno se asoció con menor incidencia y menor agresividad de los tumores⁵⁵. En otra investigación se vio que la vitamina D (calcitriol) inhibía la proliferación e inducía apoptosis en células de cáncer vesical humano⁵⁶. En un estudio de meta-análisis se observó que el riesgo de presentar cáncer vesical era menor en los individuos con los niveles más altos de vitamina D⁵⁷. En 3 estudios se observó una relación inversa entre los niveles de vitamina D3 circulante y la aparición de cáncer de vejiga en los individuos^58-60. El riesgo de desarrollar cáncer vesical fue mayor si los niveles de vitamina D3 eran menores de 50 nmol/L.

Por otro lado, la asociación inversa entre los niveles de vitamina D3 circulante y el riesgo de desarrollar cáncer vesical fue mayor en los individuos con bajos niveles de la proteína de unión de la vitamina D⁵⁹ y con los que expresaban bajos niveles del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR)⁶⁰. Se ha demostrado que las células de carcinoma urotelial superficial expresan receptores de vitamina D (VDR) y que el riesgo de desarrollar cáncer vesical era mayor en los pacientes con niveles más bajos de VDR⁶¹.

La vitamina D3 aumenta la actividad antitumoral de los quimioterápicos gemcitabina y cisplatino en modelos animales in vitro e in vivo, ya que se inhibe el crecimiento de las células malignas y se incrementa la sensibilidad de las mismas, por lo que se produce una mayor respuesta al tratamiento con los 2 agentes⁶². En otro estudio con un modelo animal se demostró que la combinación de vitamina D y BCG intravesical (inmunoterapia) producía un aumento de la sobrevida de los animales frente a los que fueron tratados solo con BCG intravesical⁶³.

Consumo de carne
Varios estudios han mostrado que las dietas con elevado contenido de carne se asocian con riesgo elevado de desarrollar cáncer vesical⁶⁴. En una investigación se evidenció que un incremento del 3% en el consumo de energía a través de proteínas animales se asociaba con un aumento del 15% en el riesgo de presentar cáncer vesical, mientras que un incremento del 2% en el consumo de energía a través de proteínas vegetales se asociaba con una disminución del 23% en el riesgo de desarrollar cáncer de vejiga⁶⁵. Varios estudios caso-control han mostrado que un incremento en el consumo de carne roja se asociaba con mayor riesgo de presentar cáncer vesical⁶⁶, mientras que un meta-análisis con más de un millón y medio de participantes no encontró relación entre el consumo de carnes rojas y la aparición de cáncer vesical, pero sugirió que un elevado consumo de carnes procesadas se correlacionaba con una mayor aparición de cáncer de vejiga⁶⁷. Similares resultados se observaron en otro estudio realizado en Estados Unidos⁶⁸. Una de las razones para explicar la mayor incidencia de cáncer vesical con el consumo de carnes procesadas podría ser la presencia de nitritos utilizados para preservar el sabor y el color de la carne que, al combinarse con aminas secundarias de las proteínas, formarían nitrosaminas, que son conocidos carcinógenos para varios órganos, entre ellos la vejiga⁶⁹.

Aceite de oliva
Se ha visto que el consumo de aceite de oliva virgen extra se asocia a menor incidencia de cáncer vesical⁷⁰. En un estudio con células de tumor vesical se vio que el aceite de oliva virgen extra inhibía de forma significativa el crecimiento y la movilidad de las células malignas sin afectar las células normales. También se inhibió la actividad de las metaloproteinasas (MMP-2) que facilitan la invasión del tumor en los tejidos vecinos⁷¹. En otro estudio en el que se combinó aceite de oliva virgen extra con el quimioterápico paclitaxel, se observó que el efecto antitumoral era significativamente superior que cuando se trataban las células malignas de cáncer vesical sólo con la quimioterapia⁷².

Actividad física
En un estudio de meta-análisis se demostró que la actividad física brindaba un efecto protector en los individuos con mayores niveles de actividad física⁷³. En otro trabajo de meta-análisis publicado recientemente se observó un incremento significativo del 40% en la aparición de cáncer de vejiga en los individuos con trabajos sedentarios. Además, se observó una tendencia a un descenso del riesgo al aumentar la actividad física. En 9 estudios de cohorte y en 2 estudios caso-control se observó beneficio significativo con la actividad física y en 6 estudios la disminución en el riesgo de presentar cáncer de vejiga, ya que se reducía entre un 11% y un 34%⁷⁴. Por otro lado, en los pacientes que habían sido diagnosticados de cáncer vesical el ejercicio físico se asociaba con menor probabilidad de requerir cirugía radical, asociándose también a una mayor calidad de vida.

En conclusión, la aparición del cáncer de vejiga puede ser reducida notablemente modificando el estilo de vida, las circunstancias medioambientales y la exposición a factores ocupacionales. Si esos cambios se producen, el individuo no se beneficiará solamente de una menor incidencia de cáncer de vejiga, sino que también obtendrá otros beneficios, puesto que todos esos factores juegan un papel muy importante en otros tipos de cáncer y en otras enfermedades crónicas.

Referencias
1. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012.
2. Burger M, Catto JWF, Dalbagni G, et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013; 63: 234-41.
3. George SM, Park Y, Leitzmann MF, et al. Fruit ans vegetable intake and risk of cancer: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2009; 89: 347-353.
4. Yao B, Yan Y, Ye X, et al. Intake of fruit and vegetables and risk of bladder cancer: a dose-response meta-analysis of observational studies. Cancer Causes Control. 2014; 25: 1645-58.
5. Al-Zalabani A, Stewart KFJ, Wesselius A, et al. Modifiable risk factors for the prevention of bladder cáncer: a systematic review of meta-analyses. Eur J Epidemiol 2016; 31: 811-51.
6. Mao Q-Q, Dai Y, Lin Y-W, et al. Milk consumption and cancer risk: a meta-analysis of published epidemiological studies. Nutr Cancer 2011; 63: 1263-71.
7. Li F, An S, Hou L, et al. Red and processed meat intake and risk of bladder cancer: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2014: 7: 2100-10.
8. Li F, Zhou Y, Hu R, et al. Egg consumption and risk of bladder cancer: a meta-analysis. Nutr Cancer, 2013; 65: 538-46.
9. Schwingshackl L, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean diet and risk of cancer: an updated systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancer Med 2015; 4: 1933-47.
10. Liu H, Wang XC, Hu GH, et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer: an updated meta-analysis of observational studies. Eur J Cancer Pre 2015; 24: 508-16.
11. Xu Ch, Zeng X-T, Liu T-Z, et al. Fruits and vegetables intake and risk of bladder cancer. Medicine 2015; 94: 759.
12. Veeranki L, Bhattacharya A, Tang L, et al. Cruciferous vegetables, isothiocyanates, and prevention of bladder cancer. Curr Pharmacol Rep 2015¸1: 272-82.
13. Tang L, Zirpoli GR, Guru K, et al. Consumption of raw cruciferous vegetables is inversely associated with bladder cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 18: 938–44.
14. Michaud DS, Spiegelman D, Clinton SK, et al. Fruit and vegetable intake and incidence of bladder cancer in a male prospective cohort. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 605–13.
15. Liu B, Mao Q, Lin Y, Zhou F, Xie L. The association of cruciferous vegetables intake and risk of bladder cancer: a meta-analysis. World J Urol. 2013; 31:127–33.
16. Tang L, Zirpoli GR, Guru K, et al. Intake of cruciferous vegetables modifies bladder cancer survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19:1806–11.
17. Zhao H, Lin J, Grossman HB, et al. Dietary isothiocyanates, GSTM1, GSTT1, NAT2 polymorphisms and bladder cancer risk. Int J Cancer. 2007; 120: 2208–13.
18. Munday R, Mhawecha-Fauceglia P, Munday CM, et al. Inhibition of urinary bladder carcinogenesis by broccoli sprouts. Cancer Res 2008; 68: 1593-600.
19. Bhattacharya A, Tang L, Li Y et al. Inhibition of bladder cancer development by allyl isothiocyanate. Carcinogenesis 2010; 31: 281-6.
20. Borek C. Antioxidant health effects of aged garlic extract. J Nutr 2001; 131: 1010S-5S.
21. Thomson M, Ali M. Garlic (Allium savitum): a review of its potential use as an anti-cancer agent. Curr Cancer Drug Targets 2003; 3: 67-81.
22. Lu HF, Sue CC, Yu CS, et al. Diallyl disulfide (DADS) induced apoptosis undergo caspase-3 activity in human bladder cancer T24 cells. Food Chem Toxicol 2004; 42: 1543-52.
23. Lau BHS, Woolley JL, Marsch CL, et al. Superiority of intralesional immunotherapy wth Corynebacterium parvum and Allium Savitumin control of murine transitional cell carcinoma. J Urol 1986; 136: 701-05.
24. Riggs DR, DeHaven JL, Lamm DL. Allium sativum (garlic) treatment for murine transitional cell carcinoma. Cancer 1997; 79: 1987-94.
25. Shin DY, Kim GY, Hwang HJ, et al.Diallyl trisulfide-induced apoptosis of bladder cancer cells is caspase-dependent and regulated by PI3K/Akt and JNK pathways. Environ Toxicol Pharmacol. 2014; 37:74-83.
26. Shin SS, Song JH, Hwang B, et al. HSPA6 augments garlic extract-induced inhibition of proliferation, migration, and invasion of bladder cancer EJ cells; Implication for cell cycle dysregulation, signaling pathway alteration, and transcription factor-associated MMP-9 regulation. PLoS One. 2017;12;17186.
27. Pan ZJ, Deng N, Zou ZH, Chen GX. The effect of curcumin on bladder tumor in rat model. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21: 884-89.
28. Park BH, Lim JE, Jeon HG, et al. Curcumin potentiates antitumor activity of cisplatin in bladder cancer cell lines via ROS-medited activation of ERK1/2. Oncotarget 2016; 7: 63870-86.
29. Tian B, Zhao Y, Liang T, et al. Curcumin inhibits urothelial tumor development by suppressing IGF2 and IGF2 mediated PI3K/AKT/mTOR signaligng pathway. J Drug Target ; 2017: 26: 1-11.
30. Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Pomegranate derived products for cancer chemoprevention. Semin. Cancer Biol. 2007; 17: 377-85.
31. Syed DN, Chamcheu JC, Adhami VM, Mukhtar H. Pomegranate extracts and cancer prevention: molecular and cellular activities. Anticancer Agents Med. Chem. 2013; 13:1149-61.
32. Seeram NP, Adams LS, Henning SM, et al. In vitro antiproliferative, apoptotic and antioxidant activities of punicalagin, ellagic acid and a total pomegranate tannin extract are enhanced in combination with other polyphenols as found in pomegranate juice. J. Nutr. Biochem. 2005; 16: 360-7.
33. Lee, ST, Lu MH, Chien LH, et al. Suppression of urinary bladder urothelial carcinoma cell by the ethanol extract of pomegranate fruit through cell cycle arrest and apoptosis. BMC Complement Altern Med 2013; 13: 364.
34. Conde, VR, Alves, MG, Oliveira, PF, Silva, BM. Tea (Camellia sinensis (L.)): a putative anticancer agent in bladder carcinoma? Anticancer Agents Med Chem 2014; 15: 26–36.
35. Zhang,YF, Xu Q, Lu, J, et al. Tea consumption and the incidence of cancer: a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies. Eur J Cancer Prev 2015; 24: 353–62.
36. Wang, X, Lin, YW, Wang, S, et al. A meta-analysis of tea consumption and the risk of bladder cancer. Urol Int 2013: 90: 10–16.
37. Weng H, Zeng XT, Li S, et al. Tea consumption and risk of bladder cancer: A dose-response meta analysis. Front Physiol 2017; 7-693.
38. Luo KW, Wei Chen, Lung WY et al. EGCG inhibited bladder cancer SW780 cell proliferation and migration both in vitro and in vivo via down-regulation of NF-κB and MMP-9. J Nutr Biochem. 2017; 41:56-64.
39. Matsuo, T, Miyata Y, Asai A, et al. Green Tea Polyphenol induces Changes in Cancer-Related Factors in an Animal Model of Bladder Cancer. PLoS One 2017; 12: 01171091.
40. Ceci C, Tentori L, Atzori MG, et al. Ellagic Acid Inhibits Bladder Cancer Invasiveness and In Vivo Tumor Growth. Nutrients 2016; 22: E744.
41. Bay Y, May QQ, Qin J, et al. Resveratrol induces apoptosis and cell cycle arrest of human T24 bladder cancer cells in vitro and inhibits tumor growth in vivo. Cancer Sci 2010; 101: 488-93.
42. Bay Y, Yang H, Zhang G, et al. Inhibitory effects of resveratrol on the adhesion, migration and invasion of human bladder cancer cells. Mol Med Rep 2017; 15: 885-89.
43. MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, et al., Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006; 295:403–15.
44. Parada B, Reis F, Cerejo R, et al. Omega-3 fatty acids inhibit tumor growth in a rat model of bladder cancer. Biomed Res Int 2013; Published online, Jun 20. doi: 10.1155/2013/368178
45. El-Ashmawy NE, Khedr EG, El-Bahrawy HA, Al-Tantawy SM. Chemopreventive effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids and atorvastatin in rats with bladder cancer. Tumor Biol 2017; Published online, Feb. doi:1010428317692254.
46. Lee JE, Giovanucci E, Smith-Warner SA, et al. Intake of fruits, vegetables, vitamins A, C and E, and carotenoides and risk of renal cell cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 2445-52.
47. Studer UE, Jenzer S, Biedermann C, et al. Adjuvant treatment with vitamin A analogue (etretinate) after transurethral resection of superficial bladder tumors. Final analysis of a prospective, randomized multicenter trial in Switzerland. Eur Urol 1995; 28: 284-90.
48. Tang JE, Wang RJ, Zhong H, et al. Vitamin A and risk of bladder cancer: a meta-analysis of epidemiological studies. World J Surg Oncol 2014; 12: 130.
49. Michaud DS, Spiegelman D, Clinton SK, et al. Prospective study of dietary supplements, macronutrients, micronutrients, and risk of bladder cancer in US men. Am J Epidemiol 2000; 152: 1145–53.
50. Chen F, Qingshu L, Yu Y, at al. Associa tion of vitamin C, vitamin D, vitamin E and risk of bladder cancer: a dose-response meta-analysis. Sci Rep 2015; 5: 9699.
51. Jacobs EJ, Henion AK, Briggs PJ, et al. Vitamin C and vitamin E supplement use and bladder cancer mortality in a large cohort of US men and women. Am J Epidemiol 2002; 1002-10.
52. Albanes D, Heinonen OP, Huttunen JK, et al. Effects of α-tocopherol and β-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1427S–1430S.
53. Miller ER, Jr., Pastor-Barriuso R, Dalal D, et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Int Med 2005; 142: 37–46.
54. Golabek, T, Bukowczan J, Sobczynski R, et al. The role of micronutrients in the risk of urinary tract cancer. Arch Med Sci 2016; 12: 436-47.
55. Konoty BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G, et al. Effects of vitamin D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder in vitro and in vivo. J Urol 2001; 165: 253-8.
56. Mondul AM, Weinstein SJ, Mannisto S, et al. Serum vitamin D and risk of bladder cancer. Cancer Res. 2010; 70: 9218-9223.
57. Liao Y, Huang JL, Qiu MX, Ma ZW. Impact of serum vitamin D level on risk of bladder cancer: a systemic review and meta-analysis. Tumour Biol. 2015; 36: 1567-1572.
58. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BC. Low plasma 25-hydroxyvitamin D and risk of tobacco related cancer. Clin Chem 2013; 59: 771-80.
59. Mondul AM, Weinstein SJ, Virtamo J, Albanes D: Influence of vitamin D binding protein on the association between circulating vitamin D and risk of bladder cancer. Br J Cancer. 2012; 107: 1589-1594.
60. Amaral AF, Méndez-Pertuz M, Muñoz A, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D(3) and bladder cancer risk according to tumor stage and FGFR3 status: a mechanism-based epidemiological study. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1897-1904.
61. Mittal RD, Manchanda PK, Bhat S, Bid HK. Association of vitamin-D receptor (Fok-I) gene polymorphism with bladder cancer in an Indian population. BJU Int. 2007; 99: 933-937.
62. Ma Y, Yu WD, Trump DL, Johnson CS. 1,25D3 enhances antitumor activity of gemcitabine and cisplatin in human bladder cancer models. Cancer. 2010; 116: 3294-3303.
63. Hsu JW, Yin PN, Wood R, et al. 1 alpha, 25-dihydroxylvitamin D3 promotes Bacillus CalmetteGuerin immunotherapy of bladder cancer. Oncotarget. 2013; 4: 2397-2406.
64. Steinmaus CM, Appleby PN, Smith AH. Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietary variables. Am J Epidemiol 2000; 151: 693-702.
65. Allen NE, Appleby PN, Key TJ, et al. Macronutrient intake and risk of urothelial cell carcinoma in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Int J Cancer 2013; 132: 635-44.
66. Lin J, Forman MR, Wang J, et al. Intake of red meat and heterocyclic amines. Metabolic pathway genes and bladder cancer risk. Int J Cancer 2012; 131:1892-903.
67. Li F, An S, Hou L, et al. Red and processed meat intake and risk of bladder cancer: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2014; 7: 2100-10.
68. Wu JW, Cross AJ, Baris D, el al. Dietary intake of meat, fruits, vegetables, and selective micronutrients and risk of bladder cancer in the New England region of the United States. Br J Cancer 2012; 106: 1891-8.
69. Mosby TT, Cosgrove M, Sarkardei S, et al. Nutrition in adult and childhood cancer: role of carcinogens and anti-carcinogens. Anticancer Res 2012; 32: 4171-92.
70. Brinkman MT, Buntink F, Kellen E, et al. Consumption of animal products, olive oil and dietary fat and results from the Belgian case-control study on bladder cancer risk. Eur J Cancer 2011; 47: 436-42.
71. Coccia A, Bastianelli D, Mosca L, et al. Extra virgin olive oil phenols suppress migration and invasion of T24 human bladder cancer cells through modulation of matrix metalloproteinase-2. Nutr Cancer 2014; 6:946-54.
72. Coccia A, Mosca L, Puca R, et al. Extra-virgin olive oil phenols block cell cycle progression and modulate chemotherapeutic toxicity in bladder cancer cells. Oncol Rep 2016; 36:3095-3104.
73. Keimling M, Behrens G, Achmid D, et al. The association between physical activity and bladder cancer: systematic review and meta-analysis. Br J cancer. 2014; 110: 1862-70.
74. Shepard RJ. Physical activity in the prevention and management of bladder cancer. J Sports Med Phys Fitness. 2017; Jan 23. doi: 10.23736/S0022-4707.17.06830-X.