Guillermo González Castilla

Un test de nueva generación que mide los niveles de ARNm de los biomarcadores DLX1 y HOXC6 presentes en la orina, unido a otros factores clínicos, ayuda a identificar el cáncer de próstata clínicamente significativo. Esta prueba, comercializada por Ferrer bajo la marca SelectMDx®, se realiza a través de una biopsia líquida no invasiva, que facilita la toma de la muestra y su envío a temperatura ambiente, sin que sea necesaria una manipulación adicional en laboratorio.

El principal desafío en el cáncer de próstata es la mejora de la detección de la enfermedad agresiva en una etapa temprana, evitando el sobrediagnóstico del cáncer indolente o de bajo grado^1,2. La detección precoz disminuiría el sobretratamiento, es decir, tratar el cáncer de próstata de forma agresiva cuando no sea necesario^1,2.

Con el uso generalizado del nuevo test SelectMDx® se evitarían más de la mitad de las biopsias innecesarias². El test SelectMDx permite identificar, con alto grado de predicción, a aquellos pacientes que no tienen cáncer clínicamente significativo.

¿En qué consiste el test de orina SelectMDX®?
En concreto, SelectMDx® para cáncer de próstata^2,3 es un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) efectuado en muestras de orina recogidas inmediatamente después del tacto rectal de pacientes candidatos a biopsia prostática.

La prueba mide los niveles de ARNm urinario de los biomarcadores DLX1 y HOXC6, utilizando la expresión de KLK3 como referencia interna. Los niveles de expresión más altos de ARNm de DLX1 y HOXC6 se asocian con una mayor probabilidad de cáncer de próstata de alto grado (puntuación de Gleason (GS) ≥7)^2,4.

El cáncer de próstata es el segundo más diagnosticado
El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuentemente diagnosticado en España y se estima una incidencia de 34.394 nuevos casos en 2019⁵ (ver gráfico 1). El carcinoma de próstata es un tumor que se presenta predominantemente en hombres mayores de 50 años y suele responder al tratamiento en la mayoría de los pacientes. Su incidencia aumentó drásticamente desde principios de los años 90 a causa de la introducción y generalización del uso del test del antígeno prostático específico (PSA).

En la mayoría de los pacientes que presentan cáncer de próstata, este suele ser asintomático, localizado y de buen pronóstico; no obstante, algunos de ellos desarrollan tumores más agresivos.

Gráfico 1: Estimación de la prevalencia de tumores en España para el año 2018 (población general) (prevalencia a los 5 años).

Detección del cáncer de próstata: Biopsias innecesarias
El abordaje actual para realizar los exámenes de detección o screening contempla el examen rectal digital (DRE) y la evaluación en sangre de los niveles de PSA. Estos métodos son poco específicos, por lo que conducen a la realización de biopsias innecesarias y a un sobrediagnóstico de cánceres poco agresivos al que le sigue el mencionado sobretratamiento.

Es de vital importancia identificar a los hombres que albergan un mayor riesgo de tener cáncer de próstata clínicamente significativo, ya que en su mayoría se beneficiarán de un diagnóstico y tratamiento más temprano. Al mismo tiempo, es también muy importante reducir el número de biopsias innecesarias, para evitar así los efectos secundarios que conllevan.

El DRE permite evaluar el tamaño y la consistencia de la próstata a través del recto. Aunque la palpación de la próstata es útil, en ocasiones, para detectar tumores malignos en pacientes con niveles normales de PSA, existen cánceres que bien por su pequeño tamaño o bien porque estar situados en zonas internas no palpables resultan indetectables mediante una exploración digital.

En cuanto a la evaluación en sangre de los niveles de PSA, y pese a que, en la actualidad, la mayoría de este tipo de cánceres son detectados por el PSA, su especificidad es baja. Esto se debe a la existencia de determinadas circunstancias que pueden alterar los valores normales de PSA en la sangre y crear situaciones de falsa alarma.

Al mismo tiempo, una determinación de PSA en la sangre que presenta un resultado normal no excluye totalmente la posibilidad de padecer esta enfermedad, ya que existe un porcentaje de cánceres de próstata que no lo elevan por encima de los valores considerados normales.

Por otra parte, cada vez es mayor la evidencia científica que relaciona el sobrediagnóstico y sobretratamiento del cáncer de próstata con la realización sistemática del PSA^1,2. Los tratamientos agresivos dejan secuelas importantes, como la incontinencia urinaria y la impotencia, en pacientes que nunca desarrollarán síntomas de cáncer de próstata.

Asimismo, los resultados del estudio PLCO⁶ (The Prostate, Lung, Colorrectal and Ovarian Cancer Screening Trial), diseñado específicamente para evaluar la eficacia y el impacto del PSA en la mortalidad por cáncer de próstata sobre una cohorte de 76.693 hombres, observaron una mayor incidencia de cáncer de próstata en el grupo de varones que realizaron screening anual en comparación con un brazo control al que no se le sometió a screening tras 15 años de seguimiento⁷.

Correlación entre SelectMDx® con la resonancia magnética multiparamétrica
La resonancia magnética multiparamétrica (mpMRI) tiene una buena sensibilidad para la detección y localización de tumores de alto grado (GS ≥ 7). Como resultado, la mpMRI se realiza cada vez más antes de la biopsia de próstata.

En 2017⁸ se publicó un estudio retrospectivo cuyo objetivo fue estudiar la correlación entre SelectMDx® y la mpMRI. A la luz de los datos obtenidos, los autores concluyeron que el Score de riesgo de SelectMDx® podría guiar a los médicos en la identificación de pacientes en riesgo de cáncer de próstata significativo y seleccionar pacientes para diagnósticos adicionales de mpMRI para reducir los procedimientos innecesarios.

Actualmente, estos resultados se están validando en el estudio prospectivo multicéntrico 4M (Value of multi-parametric MRI and MR-guided biopsies in the detection of significant prostate cancer in men with an elevated PSA-PI), en el que se han incluido más de 600 pacientes. Dicho estudio está diseñado para evaluar la efectividad de tecnologías emergentes, incluido SelectMDx®, para la mejor selección de pacientes para una biopsia de próstata.

SelectMDx® tiene un valor predictivo negativo (VPN) del 95%
El resultado de la prueba SelectMDx que indica la probabilidad de detectar cáncer de próstata GS ≥7 tras la biopsia se calcula combinando los niveles de mRNA de DLX1 y HOXC6 con factores de riesgo clínicos establecidos, incluido PSA, volumen prostático, DRE, antecedentes familiares y edad, basado en un modelo de regresión logística que produce un área bajo la curva (AUC) de 0,87 (IC del 95%: 0,85-0,91)^1,9.

Según revelaron los resultados de un estudio multicéntrico¹⁰ realizado por diferentes hospitales de los Países Bajos, Francia, Alemania y Bélgica, y publicado en 2019, SelectMDx® tiene un valor predictivo negativo (VPN) del 95%. Es decir, si la prueba es negativa, el paciente puede estar al 95% seguro de que no tiene un cáncer de próstata clínicamente significativo (índice de Gleason ≥7).

En este mismo estudio, en el que se analizaron las muestras de orina de 1.955 individuos antes de la biopsia de próstata inicial, los resultados de la cuantificación del ARNm de DLX1 y HOXC6 de las muestras de orina se combinaron con otros factores clínicos para detectar cáncer de próstata clínicamente significativo (ISUP ≥2).

En la cohorte de validación, compuesta por 715 hombres con PSA ≤10 ng/mL, la sensibilidad del modelo clínico fue del 89%, con una especificidad del 53% y un VPN del 95%. Si este test se hubiera utilizado para guiar la decisión de biopsia inicial, el 53% de las intervenciones se podrían haber evitado (todas aquellas que hubieran identificado riesgo ISUP ≤1 o no cáncer) y habría un riesgo de perder un cáncer de próstata clínicamente significativo en el 5% de los pacientes.

Aunque la biopsia de próstata constituye una prueba determinante en el diagnóstico del cáncer de próstata, hay que tener en cuenta que una biopsia es un procedimiento invasivo y puede causar complicaciones. Entre las más frecuentes se encuentran hemorragias (en semen, orina o heces), infección urinaria o prostática y retención urinaria.

Las Guías Europeas de Urología¹¹ señalan que más del 37% de los hombres sufre complicaciones y alrededor del 0,3% es hospitalizado en los 30 días después de la biopsia.

En la actualidad, la inmensa mayoría de casos de cáncer de próstata se diagnostica en estadios iniciales, mientras que sólo el 5-10% corresponde a casos avanzados (metastásicos) al diagnóstico⁵. Cabe remarcar que, debido a la falta de especificidad del PSA, muchos hombres sin cáncer están siendo sometidos a biopsias de próstata (PSA falsos positivos). La mayoría de estos hombres podría haber evitado un procedimiento de biopsia de próstata invasivo, con sus efectos secundarios y costes asociados.

La importancia de los biomarcadores en el diagnóstico del cáncer de próstata
Un biomarcador es una característica que puede ser medida objetivamente y evaluada como indicador de procesos biológicos normales, patológicos o respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas¹².

En el caso concreto del cáncer de próstata, estos biomarcadores pueden ser diagnósticos, pronósticos, predictivos y que se utilicen para la monitorización de la terapia.

Actualmente, las Guías en Cáncer de Próstata de la Asociación Europea de Urología (EAU)¹¹ reconocen el papel de estos biomarcadores con la siguiente recomendación:

En la reciente actualización de estas Guías Europeas (marzo 2018) se incluye la siguiente descripción del test SelectMDx®:

“La prueba SelectMDx® se basa en el aislamiento de biomarcadores de ARNm de la orina. La presencia de los niveles de ARNm de HOXC6 y DLX1 se evalúa para proporcionar una estimación del riesgo tanto de la presencia de cáncer de próstata en la biopsia como de la presencia de cáncer de alto riesgo”.

Conclusión
En definitiva, SelectMDx® para cáncer de próstata está diseñado para ayudar a los médicos en la decisión sobre la necesidad de disponer de una biopsia de próstata en hombres con factores clínicos que sugieren un mayor riesgo de cáncer de próstata.

A su vez, identifica a los pacientes con muy bajo riesgo de enfermedad agresiva, a los que no es necesario realizarles una biopsia, posibilitando reducir procedimientos innecesarios con sus complicaciones y gastos concomitantes e identificar a aquellos hombres con mayor riesgo de albergar enfermedades de alto grado que puedan beneficiarse más de una detección más temprana.

Mensajes para llevar a casa

• En la mayoría de los pacientes que presentan cáncer de próstata, este suele ser asintomático, localizado y de buen pronóstico; no obstante, algunos de ellos desarrollan tumores más agresivos.
• El abordaje actual para realizar el screening contempla el examen rectal digital y la evaluación en sangre de los niveles de PSA, métodos poco específicos que conducen a la realización de biopsias innecesarias y a un sobrediagnóstico de cánceres poco agresivos, con el consecuentemente sobretratamiento de los mismos.
• Es esencial identificar a los hombres con riesgo de cáncer de alto grado, ya que en su mayoría se beneficiarán de un diagnóstico y tratamiento más temprano.
• Es importante reducir el número de biopsias invasivas innecesarias en hombres sin cáncer o con cáncer de próstata de bajo grado.
• SelectMDx® es un test de nueva generación basado en un biomarcadores y factores clínicos que ayuda a identificar el cáncer de próstata clínicamente significativo y ayuda a guiar la decisión sobre la biopsia.
• SelectMDx® identifica a los hombres con alto riesgo de tener cáncer de próstata agresivo. Estos hombres pueden beneficiarse de un diagnóstico y tratamiento más temprano.
• SelectMDx® tiene un valor predictivo negativo muy alto (VPN): 95%.
• SelectMDx® demuestra una excelente correlación con los resultados de la resonancia magnética multiparamétrica.

* SelectMDX cumple con la normativa vigente en materia de productos sanitarios. Tiene marcado CE y es fabricado por MDXHealth B.V. y comercializado en España por Ferrer

Referencias
1. Crawford D, Shore N, Cooperberg M, Dall’Era M, G La Rosa F. Clinical considerations after a negative prostate biopsy. J Prostate Cancer 2017; 2:114.
2. Van Neste L, Hendriks RJ, Dijkstra S, Trooskens G, Cornel EB, Jannink SA, et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker–Based Risk Score. European Urology 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.04.012.
3. Web MDx Health: http://mdxhealth.com/selectmdx-prostate-cancer
4. Leyten GH, Hessels D, Smit FP, Jannink SA, de Jong H, Melchers WJ, et al. Identication of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2015. Jul 1;21 (13):3061-70.
5. SEOM-https://seom.org/dmcancer/wp-content/uploads/2019/Informe-SEOM-cifras-cancer-2019.pdf
6. Andriole, G.L., Crawford, E.D., Grubb, R.L., Buys, S.S., Chia, D., Church, T.R., et al. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial N Engl J Med 2009; 360:1310-1319.
7. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, Kramer BS, Black A, Gohagan JK, et al. Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow-up of 15 years. Cancer. 2017 Feb 15;123(4):592-599.
8. Hendriks RJ, Van der Leest MMG, Dijkstra S, Barentsz JO, Van CW, Hulsbergen-van de Kaa CA, et al. A urinary biomarker-based risk score correlates with multiparametric MRI for prostate cancer detection. The Prostate. 2017;1–7.
9. Análisis basado en datos publicados en el artículo “Van Neste et al. Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. Eur Urol 2016;70:740-8”. Prof.dr.ir. Van Criekinge, CSO MDxHealth. Data on file.
10. Haese A, Trooskens G, Steyaert S, Hessels D, Brawer M, Vlaeminck-Guillem V, et al. Multicenter Optimization and Validation of a 2-Gene mRNA Urine Test for Detection of Clinically Significant Prostate Cancer before Initial Prostate Biopsy. J Urol. 2019 Aug;202(2):256-263.
11. Guía clínica sobre el cáncer de próstata. European Association of Urology 2019. http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer
12. Biomarkers in Prostate cancer 2017, PROSCA Independent Survey (N=300). Prof. Nicolaas Lumen, Head of Clinic Urology at University Hospital Gent, Belgium. Oral presentation at the 5th Global Congress on Prostate Cancer (PROSCA). Lisbon, Portugal, June 28 2017.