Redacción Farmacosalud.com

Trastuzumab duocarmazina es un novedoso tratamiento ‘inteligente’ que se caracteriza por dirigir la quimioterapia (duocarmazina) específicamente hacia el interior de la célula tumoral, con lo que logra reducir significativamente los efectos secundarios clásicos de la ‘quimio’. Trastuzumab duocarmazina, que es un anticuerpo conjugado anti HER2, ha demostrado eficacia y un buen perfil de tolerancia en pacientes con tumores sólidos avanzados, resistentes a tratamientos previos y que presentan diferentes niveles de expresión de HER2, según se desprende de un estudio[1] publicado en la revista ‘The Lancet Oncology’. También se ha observado una buena respuesta en el 40% de las afectadas con cáncer de mama triple negativo, según comenta a www.farmacosalud.com la Dra. Valentina Boni, oncóloga e investigadora de la Unidad de Ensayos Clínicos en Fase I START – HM CIOCC del Centro Integral Oncológico Clara Campal (HM CIOCC, en Madrid) y coautora del estudio.

El tumor mamario triple negativo representa aproximadamente el 15% de todos los casos de cáncer de mama y es más frecuente en mujeres menores de 50 años, en comparación con otros tipos de cáncer de mama[2-4]. Se define por la ausencia de expresión y/o amplificación de receptores dirigidos a estrógenos, progesterona y HER2[5]. En general, las pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico tienen una progresión rápida de la enfermedad y por tanto una supervivencia menor en comparación con otros subtipos histológicos de cáncer de mama[3].

Datos sobre carcinomas de tipo gástrico, urotelial y endometrial
El trabajo sobre trastuzumab duocarmazina es un estudio de fase I -por tanto, con pocos participantes- que presenta una cohorte de escalada de dosis donde el objetivo principal es identificar la dosis recomendada para la fase II. En la cohorte de expansión se han estudiado datos preliminares de eficacia, siendo el objetivo la respuesta global, calculada como el porcentaje de respuesta parcial y completa sobre el total de pacientes evaluables y el tiempo libre de progresión de la enfermedad. Los datos de supervivencia global no se han reportado en esta publicación.

En la cohorte de expansión se ha visto que 16/48 (33%) de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo presentaban respuesta parcial al tratamiento, habiendo sido tratadas el 56% durante más de 6 meses y el 14%, durante más de 1 año, de las cuales 6/7 habían recibido ya tratamiento previo con TDM1 (terapia dirigida anti-HER2). “Además, se observó una buena respuesta en el 28% de las pacientes (9/32) con baja expresión de HER2 y receptores hormonales positivos y en el 40% de las afectadas (6/15) con cáncer de mama triple negativo”, especifica la Dra. Boni.

Respecto a los otros tipos de tumores, la respuesta fue positiva en 1/16 pacientes con carcinoma gástrico, 4/16 con carcinoma urotelial y 5/13 con carcinomas endometriales. De esta manera, se alcanzó una mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de cáncer de mama HER2 + de más de 7 meses, mientras que se superaron los 4 meses en las pacientes con cáncer de mama con baja expresión de HER2 y receptores hormonales positivos y en las pacientes con baja expresión de HER2. Finalmente, en los otros tipos de tumores se alcanzó un tiempo libre de progresión superior a los 3 meses en carcinoma gástrico y a los 4 meses en carcinoma urotelial y en endometrio.

En perspectiva, la aplicación en cáncer de pulmón
Así pues, al margen del tumor mamario, en esta investigación se ha analizado también el carcinoma urotelial, gástrico y endometrial. “Un siguiente paso será estudiar el papel que puede tener dicho fármaco en pacientes con mutación de HER2 y/o otros tipos tumorales como cáncer de pulmón que también presenten expresión de HER2”, adelanta Boni.

“La eficacia de trastuzumab duocarmazina es prometedora y representa un posible nuevo armamento terapéutico para tratar pacientes en tres situaciones oncológicas diferentes: pacientes con cáncer de mama HER2 positivo resistente a TDM1 previo, pacientes con cáncer de mama con baja expresión de HER2, quienes hasta hoy no tienen comercializada ninguna terapia dirigida, y para aquellos enfermos con otros tipos de tumor que sobreexpresen dicho receptor HER2, situación en la que el desarrollo de fármacos efectivos representa una necesidad médica en la actualidad”, apunta la facultativa a través de un comunicado de HM Hospitales.

Trastuzumab duocarmazina actúa como un fármaco ‘dos en uno’: está formado por un anticuerpo que se une específicamente a la célula tumoral a través de su ‘cerradura’, el receptor tumoral HER2, con el objetivo de ejercer la función de ‘llave’ abriendo dicha cerradura para soltar en el interior de la célula maligna la sustancia citotóxica que lleva unida. Trastuzumab duocarmazina es el primer anticuerpo conjugado con un agente alquilante del ADN tumoral, la duocarmazina, que tiene, por lo tanto, una acción similar a la de una bomba en el interior de la célula. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal o fármaco biológico, mientras que duocarmazina es un alquilante, es decir, un medicamento que interfiere con el ADN de las células e impide la formación de células tumorales. “Duocarmazina es un agente quimioterápico que actúa como agente alquilante del ADN tanto en células en replicación como en las que no replican. Este agente citotóxico viene vehiculado por medio del anticuerpo HER2 (trastuzumab) al interior de las células que expresan HER2”, explica.

Una especie de ‘caballo de Troya’
En otras palabras, el novedoso medicamento ‘inteligente’ dirige la quimioterapia específicamente hacia el interior de la célula tumoral utilizando como guía para llegar a ella un anticuerpo o transportador específico de dicha carga, a modo de ‘caballo de Troya’, lo que aumenta su eficacia y reduce sensiblemente los efectos secundarios clásicos de la quimioterapia al no alcanzar las células benignas. Los eventos adversos más importantes que se han constatado por ahora con trastuzumab duocarmazina remiten a efectos oculares como queratitis, por lo que durante el ensayo clínico se introdujeron medidas profilácticas con lágrimas artificiales, esteroides tópicos y vasoconstrictores. “También se ha producido neumonitis, que ha sido una de las toxicidades limitantes de dosis. No obstante, las toxicidades hematológicas como la anemia y trombocitopenia no han sido tan frecuentes”, certifica la experta.

La investigación concluye que trastuzumab duocarmazina resulta eficaz en un tercio de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y podría resultar efectivo también para otro tipo de cánceres con metástasis que presentan varios niveles de expresión de HER2. Por lo tanto, el resultado del estudio adquiere mayor relevancia para las pacientes de cáncer de mama HER2 positivo, ya que el 20% de tumores mamarios pertenecen a este grupo y representan todavía un reto terapéutico en fase metastásica o avanzada, a pesar de los avances existentes en el tratamiento de este tipo de tumor con terapias dirigidas anti-HER2.

El ensayo clínico, que se ha llevado a cabo durante cuatro años en centros de España, Bélgica, Holanda y Reino Unido, ha contado con la participación de cerca de 200 pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico de mama, estómago, endometrio y tracto urinario, con sobreexpresión de la proteína HER2. El estudio supone un primer paso en la investigación acerca de este fármaco y la efectividad de todas sus posibles aplicaciones, por lo que la Fundación de Investigación HM Hospitales sigue trabajando con esta molécula y ya está participando en un nuevo ensayo clínico de fase III para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

Según datos de la Asociación Española Contra el Cáncer, cada año se diagnostican 26.000 casos nuevos de cáncer de mama, lo que representa el 30% de los tumores que se diagnostican en la mujer entre los 35 y los 80 años. La franja de edad que registra mayor incidencia de tumor mamario es la que se sitúa entre los 45 y 65 años. En la actualidad, se estima que el riesgo de padecer un cáncer de mama a lo largo de la vida incide en 1 de cada 8 mujeres, aproximadamente.

Descubierto un mecanismo de resistencia del cáncer de mama triple negativo

Uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo es la adquisición de resistencia de las células tumorales a los fármacos convencionales de quimioterapia. Ahora, un nuevo trabajo dirigido por la Dra. Sandra Peiró, investigadora principal del Grupo de Dinámica de la Cromatina en Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO, en Barcelona), ha descubierto que el ADN de las células tumorales de este tipo de tumor está mucho más compactado de lo habitual en comparación con otros tipos de células tumorales, lo que provoca mayor resistencia a la quimioterapia. Este trabajo señala como la descompactación de la cromatina podría ayudar a mejorar la eficacia de los medicamentos. El trabajo ha sido publicado en acceso abierto en la revista ‘Oncogene’.

En su investigación, la Dra. Peiró y su equipo han podido comprobar como la oxidación de la histona H3 es clave en la inducción de la compactación del ADN y como esta compactación estaría relacionada con la resistencia a tratamientos. “Esto hace que sea más difícil que los fármacos basados en el daño del ADN tengan acceso a este ADN, produciéndose por tanto una resistencia a este tipo de tratamientos”, continúa Peiró.

También han descubierto que la inhibición de la enzima LOXL2 evitaría que se produjera la mencionada compactación, que se ha visto que es muy habitual en el cáncer de mama triple negativo. Tal densidad, además, dificulta el acceso de los medicamentos al núcleo de las células tumorales. “Esto se produce en diferentes tipos de tumor, pero hemos visto que en los de mama triple negativo, que son de los más resistentes a los fármacos convencionales, esta enzima LOXL2 se da en una gran cantidad. Esto podría indicar que es uno de los mecanismos de resistencia de estos tumores”, explicó la Dra. Peiró.

Aunque por el momento sólo se ha podido probar en células in vitro y en modelos de ratón, los datos obtenidos señalan que una inhibición de LOXL2 en combinación con fármacos de quimioterapia convencional podría tener resultados relevantes en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo.

Referencias
1. Udai Banerji U, Van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. The Lancet Oncology. Volume 20, ISSUE 8, P1124-1135, August 01, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30328-6 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30328-6/fulltext#%20
2. Yao H et al. Triple-negative breast cancer: is there a treatment on the horizon? Oncotarget. 2017;8:1913–1924.
3. BreastCancer.org.  Triple-Negative Breast Cancer? Available from: https://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/trip_neg?what Accessed May 2019.
4. Cancer Treatment Centers of America.  Triple-negative breast cancer risk factors. Available from: https://www.cancercenter.com/breast-cancer/risk-factors/tab/triple-negative-breast-cancer-risk-factors/ Accessed June 2019.
5. Pal SK et al. Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Breast Cancer Res Treat. 2011;125:627–636.