Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del Hospital Clínic-IDIBAPS (Barcelona) han liderado un estudio internacional en el que han refinado y validado un test genómico capaz de distinguir qué subgrupo de cáncer de mama HER2-positivo se podría tratar con terapias biológicas contra la proteína HER2, sin o con poca quimioterapia. El estudio, publicado en la revista ‘The Journal of the National Cancer Institute’, la ha coordinado Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic y del equipo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS.

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en mujeres en todo el mundo. Se estima que 1 de cada 8 mujeres tendrán un tumor mamario a lo largo de su vida. Aunque la mortalidad por esta enfermedad ha bajado en los últimos años, gracias a los programas de cribado y la mejora de los tratamientos, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en España. "La investigación clínica y traslacional en cáncer de mama ha permitido la incorporación de terapias biológicas cada vez más personalizadas; es decir, tratamientos dirigidos a eliminar las células tumorales que poseen una característica biológica determinada, como la positividad de la proteína HER2, y no afectar el resto del cuerpo del paciente", explica Prat.

El HER2-positivo, el 20% de los casos diagnosticados
La incorporación de tratamientos dirigidos contra la proteína HER2 ha cambiado favorablemente el curso del cáncer de mama HER2-positivo, que representa el 20% de los casos diagnosticados. "Ahora bien, aunque no todas las pacientes se benefician de estos fármacos, en bastantes casos vemos que el beneficio es extraordinario. Por lo tanto, era necesario preguntarse el porqué de esta heterogeneidad". En un trabajo previo publicado en el 2017 y coordinado por Aleix Prat y el grupo cooperativo SOLTI, se demostró que un test genómico basado en 50 genes podía ayudar a identificar pacientes con cáncer de mama HER2 + que respondían al tratamiento biológico anti-HER2 sin quimioterapia. "En este estudio, en el que participaron 151 pacientes de varios centros españoles, vimos, por primera vez, que era posible subdividir la enfermedad HER2-positiva en cuatro subgrupos y que uno de ellos era altamente sensible a la terapia biológica anti-HER2. Ahora bien, en ese punto éramos conscientes de que eran datos preliminares y que la implementación de este test en la práctica clínica diaria requería mucha más evidencia".

En estos últimos 2 años, los investigadores han colaborado con otros centros de Estados Unidos y de Italia para analizar tumores de 422 pacientes con cáncer de mama HER2+ que participaron en cinco ensayos clínicos diferentes en los que se evaluaron terapias biológicas anti-HER2 sin administrar quimioterapia. De esta serie de pacientes, 305 correspondían a pacientes con la enfermedad precoz y 117 pacientes con cáncer de mama avanzado.

Los resultados de este nuevo trabajo han confirmado el hallazgo del 2017 y han demostrado, por primera vez, que el test puede predecir la supervivencia de las pacientes. "Además, hemos podido refinar el algoritmo bioinformático del test genómico para identificar mejor a las pacientes con tumores HER2-positivos que son ultrasensibles a las terapias anti-HER2", señala el Dr. Prat. "Podemos concluir que tenemos ante nosotros el biomarcador con más validación clínica en cáncer de mama HER2-positivo que nunca ha existido", añade.

Los resultados del estudio abren nuevas perspectivas para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo. "Por un lado, el test nos permitirá seleccionar qué pacientes tendrán un beneficio elevado a las terapias anti-HER2 y podrán recibir menos quimioterapia de lo habitual o, incluso, evitarla. Por el otro, el test nos podrá ayudar a identificar pacientes que ya no tienen el tumor y que no requieren tratamiento quirúrgico, ya que ha desaparecido con las terapias anti-HER2 ", concluye Prat. Los estudios para demostrar la utilidad clínica del test están en marcha y se esperan resultados definitivos en pocos años. Esta investigación ha sido posible gracias a las becas competitivas recibidas por el equipo de Aleix Prat por parte del Instituto de Salud Carlos III, la Breast Cancer Research Foundation y la Fundación Científica Asociación Española Contra el Cáncer, y las donaciones de particulares y de las asociaciones Pas a Pas con el Cáncer de Mama y Save the Mama.

Trastuzumab deruxtecán (DS-8201) en tumor mamario

A todo esto, la compañía Daiichi Sankyo ha anunciado la publicación de dos manuscritos en ‘The Lancet Oncology’ que informan sobre los resultados a largo plazo de seguridad y eficacia de la fase 1 de[fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201), un medicamento inmunoconjugado (ADC) en investigación dirigido al receptor HER2 en pacientes fuertemente pretratadas con cáncer metastásico de mama y cáncer gástrico HER2 positivo.

En el primer manuscrito se informan los resultados de 111 pacientes evaluables para eficacia con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratadas con ado-trastuzumab emtansina (T-DM1), que recibieron [fam-] trastuzumab deruxtecan a una dosis recomendada de expansión de 5,4 o 6,4 mg/kg en la parte relativa a la escalada de dosis o de expansión de dosis del estudio fase 1. Los pacientes reclutados en esta parte del estudio habían recibido una mediana de siete regímenes anticancerosos previos, entre ellos T-DM1 y trastuzumab, y en un 86.5% de los casos, pertuzumab.

Con [fam-] trastuzumab deruxtecán se obtuvo una tasa confirmada de respuesta global del 59,5% (66/111 pacientes) [IC del 95%: 49,7-68,7] y una tasa de control de la enfermedad del 93,7% (104/111 pacientes) [IC del 95%: 87,4-97,4]. La mediana de duración de la respuesta fue de 20,7 meses (intervalo: 0,0+ a 21,8); la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 22,1 meses; y la mediana de supervivencia global no se ha alcanzado aún en el estudio. Cincuenta y cinco (55) pacientes continúan el tratamiento con [fam-] trastuzumab deruxtecán según constaba en la fecha de corte para el análisis de los datos (10 de agosto de 2018).

"Para los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que progresa después de trastuzumab, pertuzumab y T-DM1, el tratamiento óptimo no está claramente definido y las opciones pueden ser limitadas", afirma el autor principal del estudio, Kenji Tamura, MD, PhD, del Servicio de Oncología médica y de la mama del National Cancer Center Hospital, Tokio, Japón. "Estos resultados demuestran tasas preliminares de respuesta clínicamente significativas con una duración impresionante de la respuesta, apoyando el futuro desarrollo y sugiriendo un papel potencial para el [fam-] trastuzumab deruxtecán como una opción de terapia dirigida al receptor HER2 en este contexto".

Trastuzumab deruxtecán (DS-8201) en cáncer gástrico

En el segundo manuscrito se comunican los resultados de 44 pacientes con cáncer gástrico avanzado o de la unión gastroesofágica HER2 positivo, previamente tratados con trastuzumab que habían recibido [fam-] trastuzumab deruxtecán en las dosis de expansión recomendadas de 5,4 o 6,4 mg/kg en los apartados del estudio relativos a la escalada de la dosis o a la expansión de la dosis. Estos pacientes habían recibido una mediana de tres regímenes antineoplásicos anteriores, incluido el trastuzumab.

Con [fam-] trastuzumab deruxtecán se obtuvo una tasa confirmada de respuesta global del 43,2% (19/44 pacientes) [IC del 95%: 28,3-59,0] y una tasa de control de la enfermedad del 79,5% (35/44 pacientes) [IC del 95%: 64,7-90,2]. La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,0 meses (intervalo: 4,4-16,6); la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses [IC del 95%: 3,0-8,3], y la mediana de la supervivencia global fue de 12,8 meses (intervalo: 1,4+ a 25,4+). Tres (3) pacientes continuaban el tratamiento con [fam-] trastuzumab deruxtecán en la fecha de corte para el análisis de los datos (10 de agosto de 2018).

"Estos resultados son alentadores, dadas las limitadas opciones para los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo que progresan tras los regímenes de tratamiento iniciales, incluyendo el trastuzumab", destaca el autor principal del estudio, Kohei Shitara, MD, del National Cancer Center Hospital East, Chiba, Japón. "No hay otras terapias anti-HER2 aprobadas para el cáncer gástrico más allá del trastuzumab, y estos datos apoyan el estudio adicional del [fam-] trastuzumab deruxtecan en estos pacientes".

Referencia del artículo:
Aleix Prat, Tomás Pascual, Carmine De Angelis, et al. “Combined RNA-based assay predicts response and survival following dual HER2-blockade in HER2-positive breast cancer”. Journal of the National Cancer Institute, https://doi.org/10.1093/jnci/djz042