Redacción Farmacosalud.com
Un estudio[1] publicado en la prestigiosa revista ‘Molecular Therapy’ ha demostrado la viabilidad de una estrategia de edición genómica para la epidermólisis bullosa distrófica recesiva (conocida también como piel de mariposa) con la herramienta CRISPR/Cas9 en modelos preclínicos de esta enfermedad. La investigación ha sido liderada por un grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M), el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD).
Con este abordaje se ha conseguido corregir un porcentaje inusualmente alto de las células del paciente (superior al 80%) cumpliendo con dos de las propiedades más perseguidas a la hora de desarrollar nuevas terapias: seguridad biológica y eficacia terapéutica. “El trabajo permite sentar las bases para una rápida traslación a la clínica”, explica Marcela del Río, coautora de este estudio.
Grupo de investigación liderado por Marcela del Río en el CIBERER, CIEMAT, UC3M y IIS-FJD
Fuente: CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Una enfermedad rara de fragilidad cutánea
La epidermólisis bullosa distrófica recesiva, un subtipo agresivo de la epidermólisis bullosa, es una enfermedad rara de fragilidad cutánea, caracterizada por la formación continua de erosiones y ampollas en piel y mucosas internas, así como fibrosis y diversas complicaciones como la pseudosindactilia (fusión de los dedos) y una alta predisposición al desarrollo de carcinoma epidermoide metastásico. El manejo de esta enfermedad supone un desafío para los profesionales de la salud y un gran esfuerzo para el paciente y su familia. Esta enfermedad, de base genética, está causada por mutaciones en el gen COL7A1, que codifica para el colágeno 7, una proteína esencial para la adhesión de la dermis y la epidermis. En España, existe una alta prevalencia de una mutación que se localiza en el exón 80 del gen (presente en aproximadamente el 50% de los pacientes españoles), lo que justifica el desarrollo de una terapia de precisión dirigida a esta región del gen.
Los autores de este estudio han aplicado la herramienta de edición genómica CRISPR/Cas9, que en este caso se emplea para eliminar de las células madre de la piel de los pacientes de forma precisa y segura el exón 80 del gen COL7A1 que contiene la mutación patogénica. Esto da lugar a la producción, a partir de las células editadas, de una variante funcional de la proteína colágeno 7. El trasplante de una piel generada por ingeniería tisular y portadora de células de pacientes corregidas empleando esta nueva tecnología ha demostrado ser capaz de regenerar un tejido completamente normal en un modelo preclínico fidedigno de la enfermedad.
Hasta el momento las herramientas moleculares CRISPR/Cas9 carecían de los niveles de eficacia necesarios para una aplicación clínica realista en células madre adultas tales como las hematopoyéticas o cutáneas. Así pues, estas estrategias no podían competir con las terapias génicas convencionales de adición empleando vectores virales. “Esto era así hasta el desarrollo y validación con éxito de una forma de edición genómica no viral que incluso sobrepasa la eficacia de la terapia génica de adición para la epidermólisis bullosa distrófica recesiva”, señala Fernando Larcher, también coautor del estudio. Además de su eficacia, la estrategia resultó ser segura en virtud de la ausencia de efectos indeseables sobre el resto del genoma.
Este trabajo forma parte de la tesis doctoral de José Bonafont, investigador en formación de la UC3M, y en él han colaborado también científicos del CNIO y la Universidad de Heidelberg (Alemania). El estudio ha sido posible gracias a la financiación de la organización de afectados DEBRA-Internacional; Era Net Erare; la Acción Estratégica en Salud del Instituto de Salud Carlos III; el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación; y la Comunidad Autónoma de Madrid.
Descripción de la estrategia de edición genómica para la epidermólisis bullosa distrófica recesiva (EBDR): 1) La piel de un paciente con EBDR recrea el signo clave de la enfermedad cuando es trasplantada en la espalda de un ratón: fragilidad cutánea (ampollas) debido a la ausencia de la proteína colágeno 7. 2) Las células madre de la piel del paciente adquieren la capacidad de producir colágeno 7 en el momento que son editadas (se elimina el trozo del gen en el que se encuentra la mutación). 3) La piel editada (ahora productora de colágeno 7) es trasplantada a un ratón y se observa que se corrige la enfermedad (desaparecen las ampollas)
Fuente: CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Nace la primera red social europea sobre enfermedades raras
Las enfermedades raras son un conjunto de alrededor 8.000 patologías diferentes que afectan a unos 30 millones de personas sólo en Europa (el 80% son niños). Y, sorprendentemente, sólo se tiene una base de conocimiento científico sólida sobre un 10% de estas enfermedades. Para profundizar en el conocimiento del 90% restante, la Comisión Europea ha financiado un proyecto que lidera el Institut de Recerca Sant Joan de Déu – Hospital Sant Joan de Déu (Esplugues de Llobregat, en Barcelona) y que tiene como objetivo ofrecer un lugar de encuentro virtual y seguro a familias de personas con enfermedades raras de todo el mundo y aglutinar información relevante para avanzar en la investigación de estas patologías.
El proyecto Share4Rare (https://www.share4rare.org) incluye la creación de una gran red social sobre enfermedades raras que, a diferencia de los foros convencionales, aglutina todas las patologías minoritarias y no está limitada por ninguna temática; se trata de un entorno seguro y accesible para usuarios que hayan sido validados previamente como pacientes o cuidadores. Esta gran red social incorpora algoritmos matemáticos, como los que utilizan las plataformas de dating para buscar afinidades entre personas, que hacen posible que cuando una persona hace una consulta, el sistema realice una búsqueda y proponga a los usuarios más idóneos para darle respuesta.
Asimismo, facilitará poder conectar a pacientes con la misma enfermedad y los mismos síntomas. Ello ayudará al mutuo apoyo entre pacientes y familias, aspecto extremadamente complejo en las enfermedades de muy baja prevalencia y con alta heterogeneidad de síntomas. Todo ello será posible gracias a una red social segura y privada. La plataforma Share4Rare se ha lanzado públicamente bajo el lema ‘Transformemos lo raro en extraordinario’. Además de poner en contacto las familias con enfermedades raras que viven aisladas, Share4Rare pretende empoderarlas en el manejo de la enfermedad ofreciéndoles información rigurosa elaborada por expertos en la patología y recopilar datos que sirvan de base para investigar estas dolencias y llegar a conocer algún día su historia natural. En concreto, la plataforma comenzará a recopilar, en una primera fase, datos para la investigación de dos grandes conjuntos de enfermedades: los tumores pediátricos* y las enfermedades neuromusculares**.
Artículo de referencia:
1. Clinically-relevant correction of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa by dual sgRNA CRISPR/Cas9-mediated gene editing. Jose Bonafont, Ángeles Mencía, Marta García, Raúl Torres, Sandra Rodríguez, Marta Carretero, Esteban Chacón-Solano, Silvia Modamio-Høybjør, Lucía Marinas, Carlos León, María J. Escamez, Ingrid Hausser, Marcela Del Río, Rodolfo Murillas, Fernando Larcher. Molecular Therapy. Doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.007
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* Tumores pediátricos raros: melanoma, nevus congénito melanocítico gigante, xeroderma pigmentosum, gliomatosis cerebro, tumores raros de páncreas, miofibromatosis, fibromatosis superficial o desmoide, tumor miofibroblástico inflamatorio y diversas valvulopatías.
** Enfermedades neuromusculares: distrofia muscular de Duchenne, de Becker, de cinturas, fascioespapulohumeral, distrofia miotónica, distrofia congénita muscular, miopatías congénitas, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas y miastenias congénitas.
