Redacción Farmacosalud.com

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado opiniones positivas sobre dos regímenes triples basados en los medicamentos IMiD® patentados por Celgene: REVLIMID (lenalidomida) e IMNOVID (pomalidomida). En concreto, el CHMP ha recomendado la aprobación de una indicación ampliada de REVLIMID como terapia de combinación con bortezomib y dexametasona (RVd) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han recibido tratamiento previo y no son elegibles para trasplante, y de IMNOVID en combinación con bortezomib y dexametasona (PVd) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un régimen de tratamiento previo, incluida la lenalidomida.

La opinión positiva del CHMP para REVLIMID se basó en los datos de SWOG S0777, un ensayo de fase 3 que evalúa la combinación triple de REVLIMID, bortezomib y dexametasona (RVd), en pacientes adultos con mieloma múltiple no tratado previamente, y sin intención inmediata de trasplante autólogo de células madre (ASCT)[1]. Los resultados de SWOG S0777 mostraron mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia en general en pacientes tratados con RVd, en comparación con aquellos tratados con REVLIMID y dexametasona sola (Rd). La elección del tratamiento en un entorno terapéutico de primera línea es importante[2], ya que los pacientes se vuelven gradualmente menos receptivos a la terapia y experimentan períodos más cortos de remisión en las líneas posteriores del tratamiento[3].

La opinión positiva del CHMP para PVd se basó en los datos de OPTIMISMM, el primer ensayo prospectivo de fase 3 para evaluar un régimen triple basado en IMNOVID en pacientes que fueron tratados previamente con REVLIMID y que eran, en su mayoría (70%), resistentes a REVLIMID[4]. Esta población de pacientes representa una creciente necesidad médica no satisfecha para la cual son necesarias nuevas opciones de tratamiento. Los resultados del OPTIMISMM mostraron que los pacientes que recibieron PVd lograron una PFS significativamente más larga que los del tratamiento con Vd. REVLIMID en combinación con bortezomib y dexametasona e IMNOVID en combinación con bortezomib y dexametasona no están aprobados para ningún uso en ningún país.

Acerca de los fármacos inmunomoduladores
Los fármacos IMiD® son compuestos de administración oral de molécula pequeña, patentados por Celgene, para el tratamiento de algunos cánceres de la sangre. Se postula que los fármacos IMiD® tienen múltiples mecanismos de acción. Se ha demostrado que aumentan la activación y proliferación de los linfocitos T, la proliferación de la interleuquina IL-2 y la actividad de los linfocitos T CD8+ efectores. Los fármacos IMiD® también han demostrado afectar a la estimulación y expresión de los linfocitos ‘natural killer’ (NK), que actuarían dentro del microambiente tumoral estimulando al sistema inmune a atacar a las células cancerosas, así como atacando directamente a las células cancerosas. Además de las propiedades inmunomoduladoras, se postula que los fármacos IMiD® tienen actividad tumoricida y antiangiogénica.

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre que amenaza a la vida y se caracteriza por la proliferación de tumores y la supresión del sistema inmunitario[5,6]. Es una enfermedad rara pero mortal: alrededor de 42.000 personas son diagnosticadas con mieloma múltiple en Europa y aproximadamente 26.000 personas mueren cada año a causa de la enfermedad[7]. El curso típico de la dolencia del mieloma múltiple incluye períodos de mieloma sintomático seguidos de períodos de remisión y, finalmente, la enfermedad se vuelve refractaria (no responde)[8].

Acerca de SWOG S0777

SWOG S0777 es un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto y multicéntrico que tiene como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de RVd en comparación con Rd en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo para ASCT[1] inmediato.

SWOG S0777 seleccionó a 525 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (ndMM) sintomático y medible mayores de 18 años. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir un tratamiento inicial de lenalidomida con bortezomib y dexametasona (grupo RVd) o lenalidomida y dexametasona sola (grupo Rd). La asignación al azar se estratificó según la etapa del sistema de estadificación internacional (I, II o III) y la intención de trasplante (sí versus no). El régimen de RVd se administró en ocho ciclos de 21 días. Se administró 1,3 mg/m2 de Bortezomib por vía intravenosa los días 1, 4, 8 y 11, en combinación con 25 mg al día de lenalidomida oral los días 1-14, más 20 mg al día de dexametasona oral los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12. El régimen de Rd se administró en seis ciclos de 28 días. El régimen estándar de Rd consistió en 25 mg de lenalidomida oral una vez al día durante los días 1-21 más 40 mg de dexametasona oral una vez al día los días 1, 8, 15 y 22[1].

Los resultados de SWOG S07771 mostraron que la media de supervivencia libre de progresión (SLP) mejoró significativamente en los pacientes que recibieron RVd en comparación con los que recibieron REVLIMID y dexametasona (Rd) sola (42 meses versus 30 meses; HR 0,76; IC del 95%: 0,62-0,94; P = 0,01). La supervivencia global media también mejoró significativamente en los pacientes que recibieron RVd en comparación con los que recibieron Rd (89 meses versus 67 meses; HR 0,72; IC del 95%: 0,56 a 0,94; P = 0,013). Las tasas de respuesta global y completa fueron más altas en los que recibieron RVd en comparación con Rd (respuesta general: 82% RVd verus 72% Rd; respuesta completa: 16% RVd versus 8% Rd). La seguridad de la RVd también fue consistente con los perfiles de seguridad bien establecidos de cada medicamento en la terapia de triplete[9,10].

Acerca de OPTIMISMM

OPTIMISMM es el primer ensayo fase III diseñado para comparar la seguridad y eficacia de IMNOVID en combinación con bortezomib y dexametasona a dosis bajas (PVd) frente a bortezomib y dexametasona a dosis bajas (Vd), como línea de tratamiento temprana en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractarios al tratamiento (con 1-3 regímenes de tratamientos previos) y exposición previa a REVLIMID, incluyendo los pacientes refractarios a REVLIMID[4]. El ensayo clínico fase III aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto, incluyó a 559 pacientes (281 pacientes en el grupo de PVd y 278 pacientes en el grupo de Vd). Los datos demográficos, las características basales y los antecedentes médicos estaban en general bien balanceados entre los dos grupos de tratamiento. La mediana del número de líneas previas fue dos, aunque más de un tercio de los pacientes había recibido una sola línea de tratamiento previa (40% en ambos grupos de tratamiento). Todos los pacientes habían recibido previamente REVLIMID®, siendo la mayoría refractarios a REVLIMID (71% en el grupo de PVd frente al 69% en el grupo de Vd) y 70% frente a 66%, respectivamente, eran refractarios a su último tratamiento previo. La mediana del seguimiento fue de 16 meses[4].

Los resultados de OPTIMISMM[4] mostraron que los pacientes que recibieron PVd lograron una SLP significativamente mayor que aquellos en el brazo de tratamiento con Vd (11,20 meses versus 7,10 meses, respectivamente [P = <,0001, HR 0,61; IC 95 %: (0,49-0,77)]), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 39% en el brazo de PVd. En un análisis exploratorio de subgrupos de pacientes con una línea previa de tratamiento, la supervivencia media libre de progresión con PVd fue de 20,73 meses versus 11,63 meses con Vd (HR 0,54; p= 0·0027). En estos pacientes, el beneficio de PVd fue independiente de si eran refractarios o no al tratamiento previo con lenalidomida. La seguridad de PVd se ajustó a los perfiles de seguridad bien establecidos de cada medicamento en la terapia de triplete[9,11]    .

Los pacientes se estratificaron en función de la edad (≤ 75 años versus > 75 años), el número de regímenes anteriores de antimieloma (1 versus > 1) y los niveles de β2-microglobulina (<3,5 mg/L versus ≥ 3,5 a ≤ 5,5 mg/L versus > 5,5 mg/L). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir PVd o Vd. En ciclos de 21 días, los pacientes recibieron 4 mg/d de IMNOVID los días 1-14 (solo brazo de PVd); 1,3 mg/m2 de bortezomib los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1-8 y los días 1 y 8 de los ciclos 9 y siguientes; y 20 mg/d de dexametasona (10 mg si tiene una edad > 75 años) en los días de recibir tratamiento con bortezomib y después[4].

Referencias
1. Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):519-527.
2. Liwing J, Uttervall K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol. 2014 Mar;164(5):684-93.
3. Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical course of patients with relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867–874.
4. Richardson P, Rocafiguera A, Beksac M, et al. OPTIMISMM: Phase 3 trial of pomalidomide, bortezomib, and low‐dose dexamethasone vs bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1, 2018; Chicago, IL.
5. Palumbo A and Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;364:1046-1060.
6. Pratt G, Goodyear O, Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2007 Sep; 38(5):563-79.
7. European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2018, for all countries. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php. Acceso marzo de 2019.
8. Hulin C, Hansen T, Heron L, et al. Living with the burden of relapse in multiple myeloma from the patient and physician perspective. Leuk Res. 2017 Aug; 59: 75–84. 2
9. Berenson JR, Jagannath S, Barologie B, et al. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer. 2005:104(10):2141-8.
10. European Medicines Agency. REVLIMID summary of product characteristics, 2009. Actualizado 23/08/2018.
11. Agencia Europea de Medicamentos. Resumen de característica de producto de IMNOVID, 2013. Actualizado 17/01/2019.