Redacción Farmacosalud.com
Un equipo del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) ha logrado crear una técnica que permite activar fármacos fotoactivables mediante fotones de luz infrarroja, lo que permite ser tremendamente selectivo a la hora de focalizar la acción de los medicamentos. Ello supondría, por ejemplo, poder tratar con gran eficiencia y precisión y sin efectos secundarios añadidos tejidos cancerosos. También podría implicar una disminución de las resistencias a los antibióticos, puesto que, en caso de crearse antibióticos fotoactivables, éstos podrían llegar a ser eliminados en su forma inactiva, circunstancia que daría menos oportunidades a las bacterias a la hora de poder generar resistencias.
Tener el control absoluto de la actividad de una molécula en un organismo… decidir cuándo, dónde y cómo se activa un fármaco… estas son algunas de las metas que se esperan alcanzar con las llamadas moléculas fotoconmutables. Son compuestos que, en presencia de determinadas ondas de luz, cambian sus propiedades. Hoy, gracias a los resultados de una nueva investigación[1] liderada por el IBEC y la UAB, la comunidad científica está más cerca de conseguirlo.
Control de la actividad de neuronas individuales de gusano mediante estimulación de dos fotones. En la imagen, una neurona de la cola de un gusano (región cuadrada ampliada) se estimula con pulsos de luz infrarroja en presencia de la nueva molécula y se produce una respuesta de activación
Figura: Montserrat Porta, Aida Garrido
Fuente: UAB
Activación con una eficiencia de casi el 100% de moléculas fotoconmutables
Por primera vez, los científicos han podido activar, con una eficiencia de casi el 100% y utilizando láseres pulsados de luz infrarroja, moléculas fotoconmutables localizadas en el interior del tejido neuronal. "Se trata de un desarrollo que abre la puerta a un gran número de aplicaciones. Desde fármacos que actúan únicamente en el punto de nuestro cuerpo que es iluminado y, por tanto, libres de efectos secundarios ‘no deseados’ en otras regiones, hasta el control espacial y temporal de cualquier proteína de la que queramos estudiar el funcionamiento en el contexto de un organismo", comenta Pablo Gorostiza, Prof. de investigación ICREA y responsable del Grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC. El estudio se ha publicado recientemente en la revista ‘Nature Communications’.
Una de las principales limitaciones de las terapias actuales que se aplican en neurología (p. ej. fármacos o técnicas electroconvulsivas) es que no pueden actuar de manera controlada en el tiempo ni en el espacio. “Mediante los fármacos fotoactivables con luz, sería posible decidir en qué momento actúan y en qué lugar lo hacen. Pero para que esto se consiga con precisión de una sola neurona, hace falta que la activación se pueda realizar de manera selectiva a escala muy pequeña (submicrométrica). La mejor manera de alcanzar este objetivo es mediante la estimulación a dos fotones con luz infrarroja de los fármacos fotoactivables, que es la tecnología que nosotros hemos desarrollado en nuestro trabajo”, explican a www.farmacosalud.com el Dr. Ramon Alibés Arqués, Prof. titular del departamento de Química de la UAB, y el Dr. Jordi Hernando Campos, Prof. agregado del departamento de Química de la UAB.
Posible utilidad como sonda para el mapeo cerebral
Más allá de la materia neuronal, el nuevo procedimiento podría ser una herramienta de gran utilidad en el ámbito oncológico por su potencial capacidad de ‘atacar’ solamente los tejidos cancerosos, e incluso los tejidos metastásicos, sin causar daños a los tejidos sanos. “Esta misma aproximación se podría utilizar como otra terapia de otras enfermedades. Por ejemplo, se pueden desarrollar agentes quimioterapéuticos que se activen y desactiven reversiblemente con luz, de manera que solo actúen allí donde se irradia (el tejido canceroso) y no tengan efectos adversos sobre los tejidos sanos”, señalan los investigadores.
Dado que la activación de fármacos fotoactivables mediante fotones de luz infrarroja solamente se centraría en la zona del cuerpo a tratar, el paciente estaría libre de efectos secundarios añadidos o ‘no deseados’ en otras regiones de su organismo. Así, afirman los Drs. Alibés y Hernando Campos, “uno de los objetivos finales de los fármacos fotoactivables” sería el de ‘jubilar’ las terapias sistémicas, entendidas como aquellas que recorren todo el cuerpo y no son muy selectivas, como por ejemplo la quimioterapia. Asimismo, según agregan, la novedosa técnica podría ayudar a reducir las resistencias a antibióticos: “Otra ventaja que podrían tener estos compuestos sería la siguiente: en el caso de los antibióticos fotoactivables, esto permitiría que se eliminaran en su forma inactiva, lo que contribuiría a disminuir el efecto de resistencia observado en bacterias”.
La actividad de fármacos fotoactivables mediante fotones de luz infrarroja también podría tener utilidad diagnóstica por su capacidad selectiva. “De hecho -recalcan Alibés y Hernando Campos-, el compuesto fotoactivable desarrollado en nuestro trabajo permite controlar los receptores ionotrópicos de glutamato de las neuronas que son responsables de la comunicación neuronal en el sistema nervioso central, por lo que se podrían utilizar como una sonda para el mapeo cerebral”.
Se usan azobencenos, moléculas orgánicas no especialmente tóxicas
La molécula fotoconmutable que han utilizado los investigadores es una nueva variante del azobenceno, un compuesto químico que a oscuras tiene forma plana y que, cuando incide la luz, se pinza. La fotofarmacologia quiere aprovechar esta peculiar propiedad para controlar la actividad de fármacos: se introduce en el organismo un fármaco inactivo combinado con azobenceno; el diseño del fármaco sólo permite su funcionamiento cuando el azobenceno tiene forma de pinza y, de este modo, pese a tener un medicamento distribuido por todo el cuerpo, éste sólo hará efecto en aquellos puntos donde se irradie la luz que estimula el azobenceno, evitándose así los eventos secundarios asociados a la actuación del fármaco en zonas en que tal actividad terapéutica no es necesaria. Ahora bien, este compuesto químico no es totalmente inocuo, tal y como admiten ambos científicos: “Los azobencenos son moléculas orgánicas que no son especialmente tóxicas pero, evidentemente, su citotoxicidad debe ser estudiada en detalle para cada caso”.
Los Drs. Ramon Alibés (a la izq.) y Jordi Hernando Campos
Fuente: Dr. Hernando Campos / UAB
Hasta hace poco, las técnicas basadas en moléculas fotoconmutables empleaban láseres de luz continua violeta o azul (estimulación de un fotón) para activar estos compuestos, un método que no permite focalizar el estímulo. "Queríamos que la molécula se activara en un punto concreto, no en todo el haz de luz que irradiamos. Vimos que las transiciones con dos fotones, que utilizan luz infrarroja, permitían conseguirlo, pero la eficacia era muy baja y las aplicaciones, limitadas. Las moléculas que hemos desarrollado ahora consiguen este efecto con una eficacia del 100%. Es una tecnología muy robusta y precisa para manipular la actividad neuronal", apuntan a través de un comunicado de la UAB los Profs. Alibés y Hernando Campos, que han dirigido parte de este estudio junto con Josep Maria Lluch y Félix Busqué.
Los investigadores han comprobado la efectividad de la técnica en neuronas de ratón y en un modelo animal para el estudio de circuitos neuronales, el gusano Caenorhabditis elegans. "A pesar de que las células en un tejido neuronal están muy próximas, hemos conseguido seleccionar aquellas sobre las que queríamos activar la molécula fotoconmutable", especifican los Drs.
La estimulación de dos fotones, predicha por Maria Göppert-Mayer y demostrada gracias a los láseres pulsados desarrollados por los ganadores del Nobel de Física de 2018, Donna Strickland y Gérard Mourou, ha representado una revolución para la visualización y la manipulación de la actividad neuronal. Los resultados de la nueva investigación tienen un gran potencial, ya que abren la puerta a nuevas líneas de investigación en el ámbito molecular. Con la técnica descrita, los científicos tendrán un control espacio-temporal sin precedentes sobre cualquier molécula fotoconmutable que deseen investigar. El estudio ha sido liderado por el IBEC, centro de Excelencia Severo Ochoa y miembro del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona (BIST), junto con el Departamento de Química de la UAB, y ha contado con la participación del grupo de Michael Krieg en el Instituto Catalán de Ciencias Fotónicas (ICFO).
Referencias
1. Gisela Cabré, Aida Garrido-Charles, Miquel Moreno, Miquel Bosch, Montserrat Puerta-de-la-Riva, Michael Krieg, Marta Gascón-Moya, Núria Camarero, Ricard Gelabert, José M. Lluch, Félix Busqué, Jordi Hernando, Pau Gorostiza & Ramon Alibés. ‘Rationally designed azobenzene photoswitches for efficient two-photon neuronal excitation’. Nature Communicationsvolume 10, Article number: 907 (2019) https://www.nature.com/articles/s41467-019-08796-9
