Redacción Farmacosalud.com

Polatuzumab vedotina, entrectinib y pembrolizumab han recibido designaciones que suponen un nuevo avance frente al linfoma B difuso de célula grande, tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión positiva NTRK, y cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico de células escamosas en adultos, respectivamente.

Polatuzumab vedotina + bendamustina y rituximab

Roche ha anunciado que la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) ha admitido la solicitud de aprobación presentada por la compañía y ha concedido la ‘Revisión Prioritaria’ a polatuzumab vedotina en combinación con bendamustina más Rituximab (Mabthera®) (BR) para el tratamiento de personas con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) refractario o en recaída (RR). Se espera que la FDA tome una decisión sobre la aprobación antes del 19 de agosto de 2019.

La solicitud de aprobación se ha basado en los resultados del estudio GO29365, que mostró que polatuzumab vedotina más BR mejoró la media de supervivencia global en comparación con BR (12,4 vs. 4,7 meses, HR=0,42; IC del 95%: 0,24 a 0,75; objetivo exploratorio), en personas con LBDCG RR no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. El estudio también mostró que el 40% de las personas tratadas con polatuzumab vedotina más BR logró una respuesta completa (RC), mientras que solo el 18% de las personas tratadas solo con BR lograron una RC (objetivo primario, medido por tomografía por emisión de positrones-PET; tasas de RC evaluadas por un comité de revisión independiente-CRI). Una RC significa que no se pudo detectar cáncer en ese momento.

La designación de ‘Revisión Prioritaria’ se concede a los medicamentos que la FDA considera que tienen el potencial de proporcionar mejoras significativas en la seguridad y la efectividad del tratamiento, en la prevención o en el diagnóstico de una enfermedad grave. Polatuzumab vedotina es el primer anticuerpo conjugado anti-CD79b (ADC) que se está investigando para el tratamiento de varios tipos de linfoma no Hodgkin (LNH). La proteína CD79b es altamente específica y se expresa en la mayoría de los tipos de LNH de células B, por lo que es una diana prometedora para el desarrollo de nuevas terapias[1,2]. Polatuzumab vedotina se une a CD79b y destruye estas células B mediante un enfoque dirigido que se cree que minimiza los efectos sobre las células normales al tiempo que maximiza la muerte de las células tumorales[3,4].

Entrectinib, terapia personalizada

Roche también ha anunciado que la FDA ha admitido la solicitud de aprobación presentada por la compañía para entrectinib y le ha concedido la revisión prioritaria como tratamiento para pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión positiva NTRK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico) que han progresado tras terapias previas o como terapia inicial cuando no existen terapias estándar aceptables, y para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1 positivo metastásico. La solicitud de aprobación se ha basado en los resultados de un análisis integrado de los estudios fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA-372-001, y los datos del estudio fase I/Ib STARTRK-NG. Se espera que la FDA tome una decisión sobre la aprobación del medicamento antes del 18 de agosto de 2019.

Los tipos de tumores evaluados hasta la fecha incluyen cáncer de mama, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, ginecológico, neuroendocrino, de pulmón no microcítico, de glándulas salivales, páncreas, sarcoma y de tiroides[3]. Los resultados del análisis integrado mostraron que entrectinib redujo los tumores (TRO) en más de la mitad (57,4 por ciento) de los pacientes con tumores sólidos con fusión NTRK positiva.[5] Se observaron respuestas objetivas a entrectinib en 10 tipos de tumores sólidos diferentes (DOR mediana=10,4 meses), tanto en pacientes con y sin metástasis en el SNC al inicio del estudio.[5] En estos estudios, entrectinib disminuyó el tamaño de los tumores que se habían diseminado al cerebro en más de la mitad de los pacientes (respuesta intracraneal [ORR IC] = 54,5 por ciento) y más de una cuarta parte de ellos presentaron una respuesta completa.[5]

Entrectinib redujo los tumores en el 77,4 por ciento de los pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico ROS1 positivo[6]. Además, demostró una respuesta duradera, de más de dos años (DOR mediana = 24,6 meses).[6] Asimismo, disminuyó los tumores intracraneales en más de la mitad de las personas con metástasis en el SNC al inicio del estudio (ORR IC= 55,0 por ciento).[6]

Entrectinib (RXDX-101) es un medicamento experimental oral en desarrollo para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan fusiones del gen NTRK1/2/3 o ROS1. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa, activo en el sistema nervioso central y diseñado para inhibir la actividad quinasa de las proteínas TRKA/B/C y ROS1, cuyas fusiones activadoras impulsan la proliferación de ciertos tipos de cáncer.[7,8]

Pembrolizumab + quimioterapia

Por otro lado, la compañía MSD ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado una opinión positiva recomendando KEYTRUDA® (pembrolizumab) en combinación con carboplatino más paclitaxel o nab-paclitaxel, para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico de células escamosas en adultos. Esta recomendación se basa en los resultados del ensayo pivotal fase 3 KEYNOTE-407, que incluyó a pacientes independientemente de su estado de expresión tumoral de PD-L1. El ensayo mostró una mejora de la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes que recibieron pembrolizumab en combinación con quimioterapia (carboplatino más paclitaxel o nab-paclitaxel) en comparación con quimioterapia sola. Si se aprueba, supondría la primera aprobación en Europa de un tratamiento anti-PD-1 en combinación con quimioterapia en adultos con CPNM escamoso metastásico.

“Este estudio es el primero en muchos años que muestra un aumento de supervivencia para los cánceres de pulmón avanzado de tipo escamoso que habían quedado un poco atrás en la evolución de los nuevos tratamientos, al carecer de una diana específica. La combinación de inmunoterapia y quimioterapia muestra así un beneficio en una población de especial mal pronóstico y sin avances en los últimos años”, señala el Dr. David Vicente, jefe de Sección de la UGC de Oncología Médica del Hospital Universitario Virgen de la Macarena de Sevilla y uno de los investigadores que ha participado en el ensayo.

KEYTRUDA es un tratamiento anti-PD-1 que actúa aumentando la capacidad del sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a detectar y combatir las células tumorales. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, activando así los linfocitos T, que pueden afectar tanto a las células tumorales como a las células sanas.

Pembrolizumab como tratamiento adyuvante en el melanoma
Meses atrás, la EMA avaló la aprobación de KEYTRUDA® (pembrolizumab) como terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con melanoma con afectación de los ganglios linfáticos y que se han sometido a resección quirúrgica completa. Esta recomendación se basa en datos que mostraron una mejora de la supervivencia libre de recurrencia (SLR) con pembrolizumab en el ensayo pivotal fase 3 EORTC1325/KEYNOTE-054, que se realizó en colaboración con la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).

Referencias
1. Dornan D, et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood 2009; 114:2721–2729.
2]. Pfeifer M, et al. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia 2015; 29:1578-1586
3. Ducry L, Stump B. Antibody-drug conjugates: linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies.
Bioconjug Chem. 2010; 21:5 - 13.
4. ADC Review. What are antibody-drug conjugates? [Internet; cited February 2019].
5. Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
6. Doebele R et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract 13903.
7. Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.
8. Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.