Redacción Farmacosalud.com

El grupo de Enfermedades Neurometabólicas de IDIBELL (l'Hospitalet de Llobregat, en Barcelona) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) liderado por la Dra. Aurora Pujol, profesora ICREA, ha descubierto una nueva enfermedad infantil que, al afectar a la sustancia blanca del cerebro (mielina), conduce a una discapacidad grave y la muerte en algunos casos. El gen que causa la enfermedad se llama DEGS1. “Cada vez se anotan menos enfermedades con el nombre del primer investigador que las describe, se prefiere utilizar el nombre del gen responsable. En este caso sería la leucodistrofia DEGS1”, explica la Dra. Pujol a la hora de bautizar la nueva dolencia descubierta. DEGS1 es un enzima del metabolismo de lípidos cuya función es transformar las dihidroceramidas en ceramidas, centro neurálgico para el funcionamiento cerebral. De hecho, los defectos en otros enzimas próximos de la misma vía causan enfermedades raras similares como la enfermedad de Krabbe o la leucodistrofia metacromática, que también afectan a la mielina.

En el laboratorio de la Dra. Cristina Pujades (UPF, Barcelona), los investigadores generaron un modelo de pez cebra deficiente en DEGS1 que presentó dificultades locomotoras, pérdida de células formadoras de mielina (oligodendrocitos) y desequilibrios en la vía de las ceramidas. Estos defectos se corrigieron con fingolimod, un fármaco utilizado para la esclerosis múltiple que modula esta vía metabólica. “El tratamiento con fingolimod corrigió el 80% de los niveles alterados de ceramidas, y normalizó el número de oligodendrocitos, a la vez que restableció el patrón de nado de las larvas. Es un tratamiento muy precoz, para antes del desarrollo”, detalla Pujol en declaraciones a wwww.farmacosalud.com.

Retraso en el crecimiento, problemas de lenguaje, necesidad de sonda para alimentarse…
En el caso de los humanos, la gran mayoría de los 19 pacientes de leucodistrofia DEGS1 identificados -se trata pues, de una patología ultrarara- presentan un retraso en el crecimiento y en el desarrollo físico y mental, y tienen problemas de adquisición y articulación del lenguaje. Además, necesitan sonda nasogástrica o parenteral para alimentarse, no consiguen andar con normalidad -sino que lo hacen con gran rigidez en las piernas (espasticidad)- y acaban en silla de ruedas. En cuanto a la mortalidad asociada a la nueva afección, cabe destacar que “el espectro de severidad es amplio; nuestro caso más grave falleció a los 18 meses, con otros 3 pacientes falleciendo antes de los 5 años. El caso más leve presenta una resonancia prácticamente normal a 8 años de edad, con retraso intelectual leve y enlentecimiento del habla”, apunta la profesora ICREA.

A pesar de la enorme gravedad que entraña la leucodistrofia DEGS1, se han depositado grandes esperanzas en la eficiencia de fingolimod cuando se aplique en personas afectadas por esta patología, tal y como sostiene la Dra. Pujol: “Pensamos que, en neurología, es muy difícil reparar el daño hecho, aunque el cerebro infantil tiene cierta plasticidad. Esperamos que si el tratamiento consigue corregir los niveles de ceramidas -que monitorizaremos en plasma sanguíneo-, pueda detener el deterioro motor y preservar funciones cognitivas o enlentecer su degeneración”.

Ensayo inminente en humanos
En los próximos meses empezará un ensayo de uso compasivo internacional centrado en el uso de fingolimod en humanos. Los investigadores calculan que tendrán resultados en menos de un año sobre el efecto del medicamento en los niveles de ceramidas en sangre periférica, “y 3-4 años más tarde podremos seguramente concluir sobre la eficacia clínica de este fármaco. Esta es una enfermedad ultrarara… esperemos que, tras la identificación del gen, consigamos incluir más pacientes y podamos trazar una historia natural de la enfermedad que nos ayude a evaluar mejor los efectos del medicamento”, indica la especialista.

DEGS1 ha sido identificado mediante la secuenciación del exoma completo (WES) de 19 pacientes a nivel mundial, incluyendo China, Irán, Marruecos, Estados Unidos y Francia. “La rápida recopilación de casos en esta enfermedad ultrarrara ha sido posible gracias a la colaboración con los centros de referencia para leucodistrofias de Francia (Dra. Odile Boespflug-Tanguy) y de Baltimore (Dr. Ali Fatemi), así como a la plataforma de intercambio de información genómica GeneMatcher”, comenta la Dra. Pujol a través de un comunicado difundido por CIBERER.

“Estos resultados facilitan el camino para su transferencia a ensayos clínicos, ilustrando el impacto transformador de la genómica clínica y funcional en la secuencia del diagnóstico al tratamiento”, señala la líder de la investigación. En otras palabras, esos resultados muestran la importancia de integrar el laboratorio de génetica clínica con el funcional para llegar antes a potenciales soluciones terapéuticas. “En enfermedades neurológicas progresivas es importante optimizar tempos; la genómica es una herramienta poderosa y coste-efectiva que está mejorando el conocimiento científico y la práctica clínica”, remarca.

“Este trabajo es un buen ejemplo de la utilidad de la genómica clínica más allá del diagnóstico rápido", dentro de un proceso desarrollado "de forma coste-efectiva", indica la investigadora. "Debería proponerse como prueba diagnóstica de primer nivel en pacientes pediátricos con sospecha de enfermedad genética”, agrega Pujol. La investigación ha sido publicada en la revista de alto impacto ‘Journal of Clinical Investigation’ y ha sido financiada por La Marató de TV3, el Instituto de Salud Carlos III (FIS), la Fundación Hesperia, el CIBERER y ELA-España.

Estudio de referencia:
C. Pant D., Dorboz I., Schlüter A., et al."Loss of the sphingolipid desaturase DEGS1 causes hypomyelinating leukodystrophy". Devesh C. Pant et alii. Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI123959