Redacción Farmacosalud.com

Poco a poco -muy poco a poco, pero poco a poco-, el cáncer de cerebro va dejando de ser una fortaleza inexpugnable. Un grupo de científicos ha dado un pequeño paso que, en realidad, es un gran salto adelante a la hora de poder plantar cara al glioblastoma, un tipo de tumor cerebral muy agresivo que tiene muy mal pronóstico. Así, por primera vez, un estudio clínico ha testado en humanos un concepto terapéutico basado en la elaboración de vacunas de inmunoterapia adaptadas a las características específicas de los tumores individuales y sistemas inmunitarios de los pacientes con glioblastoma. Si bien los resultados obtenidos son extremadamente preliminares (estudio fase I), se constató que la vida media de los enfermos llega a los 29 meses, lo que contrasta con la media registrada con los tratamientos convencionales para esta afección, que es de casi 15 meses.

Así pues, de esos porcentajes se deduce que la nueva estrategia vacunal podría doblar la supervivencia de las personas afectadas de glioblastoma. El tiempo libre de enfermedad registrado es de casi 15 meses. Se considera, además, que la calidad de vida lograda con este procedimiento es buena. “Claro que, todo hay que decirlo, era un grupo muy seleccionado de pacientes: gente joven, sin ninguna otra patología… sería demasiado pretencioso decir que esto va a suponer la cura del glioblastoma”, señala con grandes dosis de cautela el Dr. Fran Martínez Ricarte, investigador del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía (UNINN) del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR)[Instituto de Investigación, en Barcelona], y participante en el estudio.

Efectos secundarios que no fueron graves
El trabajo GAPVAC-101 en fase 1, internacional y multicéntrico, demuestra la prueba de concepto del enfoque del Consorcio de Vacunación Activamente Personalizado de Glioma (GAPVAC). La investigación está dirigida por el Dr. Wolfgang Wick, la Universidad de Heidelberg, el Consorcio Alemán del Cáncer (DKTK) y el Dr. Pierre-Yves Dietrich, de la Universidad de Ginebra. Asimismo, se ha contado con la participación de los Drs. Juan Sahuquillo, jefe del grupo UNINN, el ya mencionado Dr. Martínez Ricarte, y el Dr. Jordi Rodón, investigador asociado al Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia [Instituto de Oncología](VHIO), actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en EEUU.

En un estudio fase I, lo que se busca es verificar que el tratamiento sea factible y seguro. En esta etapa, la eficacia del tratamiento es algo secundario, dado que este valor se comprueba en estudios fase II y sobre todo en fase III. Por ahora, en la fase inicial de la nueva investigación relativa al glioblastoma se ha observado "que las vacunas son seguras, que no producen efectos secundarios importantes y que, además, se pueden fabricar… nunca antes se había hecho esto”, asegura Martínez Ricarte en declaraciones a www.farmacosalud.com. “También se vio que crean una respuesta inmune permanente en los pacientes”, precisa. En cuanto a los eventos adversos, los más habituales fueron de carácter local, es decir, los que pueden generarse con una vacuna convencional en el punto de administración (rojez cutánea, picor, etc.), pero sin que se registraran efectos graves directamente relacionados con el preparado vacunal en sí.

Todos los pacientes se sometieron a una resección completa del tumor
Según el experto, “hay cánceres que expresan muchos antígenos* (el antígeno es lo que motiva el ataque del sistema inmunitario); por tanto, son cánceres más susceptibles de ser atacados por la inmunoterapia. Por ejemplo, ahí estaría el melanoma como paradigma. En cambio, otros tumores, como el glioblastoma, tienen una carga de antígenos baja, por lo que se considera que la inmunoterapia no es una buena opción. Sin embargo, con este estudio sí que se ha visto que las vacunas personalizadas constituyen una opción fiable”. El glioblastoma cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo para la supervivencia general. De hecho, las características propias de este tumor, como por ejemplo su baja carga mutacional, han contribuido a que los pacientes no hayan podido beneficiarse bastante de los últimos avances en inhibidores tumorales específicos.

Es por ello que el carácter extremadamente preliminar de la nueva investigación no minimiza, ni mucho menos, el gran éxito que dicho trabajo ha conseguido en este ámbito terapéutico, ya que, por primera vez, la viabilidad de una forma tan personalizada de inmunoterapia ha sido ejemplificada en un entorno clínico. Todos los pacientes que participaron en el estudio se sometieron a una resección completa del tumor (se quitó toda la masa tumoral). En una fase preclínica se desarrollaron preparados vacunales para los antígenos comunes a todos los pacientes. Después, se pasó a la individualización total del tratamiento: en una fase ya clínica, se aplicaba radioterapia y quimioterapia y, al inicio de la ‘quimio’, se empezaba a administrar la vacuna genérica (la producida en fase preclínica a partir de antígenos comunes) y luego se empezaba a dar la vacuna específica o individualizada, elaborada a partir del tumor de cada enfermo.

La administración de las vacunas, mediante inyección
La metodología que se sigue para crear y administrar esos preparados vacunales se inspira, por decirlo de algún modo, en el de la gripe: en el caso de la vacuna antigripal, cada año se cogen los antígenos que más mutan y se eligen las partes de ese antígeno que generan más respuesta inmunitaria. En cuanto al glioblastoma, se realizó una secuenciación masiva de los genes, de la expresión de las proteínas y de los antígenos, y se vio qué antígenos compartían todos los pacientes de glioblastoma y cuáles eran los que generaban mayor respuesta inmunitaria. En otras palabras, se delimitaron los antígenos comunes (se hizo una biblioteca gigante con todas las mutaciones) para poder elaborar un primer preparado vacunal para todos los enfermos. Posteriormente, una vez operado cada paciente, se hacía lo mismo pero con el tumor de cada paciente en concreto, para ver qué antígenos que no estaban en la otra vacuna eran más inmunogénicos. Entonces, con los neoantígenos** (antígenos propios de ese enfermo y que no tienen otros enfermos) se elaboraba un preparado vacunal personalizado, único para cada persona.

Las vacunas para el cáncer cerebral se administran por vía subcutánea mediante inyección. Lo que recibe el paciente son proteínas tumorales y una sustancia potenciadora del efecto de la vacuna, todo ello con el fin de que el propio organismo genere anticuerpos para defenderse del cáncer. “No se introducen células cancerígenas, sino fragmentos de los antígenos… se introduce la proteína que define al tumor como un elemento extraño, para que el sistema inmune reconozca a ese ‘cuerpo’ extraño y lo ataque. El problema de los tumores con baja carga mutacional es que, a veces, el propio organismo no los detecta”, explica el investigador del UNINN.

En este sentido, el Dr. Wolfgang Wick afirma que "la capacidad de aprovechar el repertorio completo de antígenos tumorales, incluidos los antígenos no mutados y los antioxidantes, puede ofrecer inmunoterapias más efectivas, sobre todo para tumores con baja carga mutacional". Y es que, tal y como remarca el Dr. Ugur Sahin, director ejecutivo de BioNTech AG y vicepresidente del consorcio GAPVAC, "la alta tasa de inmunogenicidad de los targets de la vacuna detectada en este estudio colaborativo indicaría que incluso los tumores con una baja carga mutacional, como los glioblastomas, son susceptibles de ser abordados con inmunoterapia personalizada".

Por su parte, el Dr. Harpreet Singh, director científico de Immatics Biotechnologies GmbH y coordinador del consorcio GAPVAC, destaca la satisfacción "de haber podido conseguir un grado tan alto de personalización del tratamiento gracias a la capacidad de realizar espectrometría de masas, secuenciación de última generación, microarrays de ARNm, análisis del repertorio inmunológico y fabricación de medicamentos individualizados para cada paciente".

Con estas vacunas terapéuticas se intenta que no haya recidiva
En el estudio GAPVAC-101 participaron 15 pacientes de seis hospitales europeos, uno de ellos de Vall d’Hebron. Todos los enfermos habían sido recientemente diagnosticados de glioblastoma y recibieron las dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. Una de las principales características de este tipo de cáncer es que no tiene estadíos, de manera que, por lo general, es muy agresivo pero no sale fuera del cerebro. El cáncer cerebral se divide en cuatro grados, siendo el glioblastoma el grado máximo de gravedad. “El glioblastoma es, en el fondo, una enfermedad de todo el cerebro, no es algo local. Hace un montón de años, quitaban medio cerebro y el tumor aparecía en otro lado de ese mismo órgano”, resalta Martínez Ricarte. En realidad, lo que se hace con las vacunas terapéuticas es intentar que, una vez se ha extraído el tumor mediante cirugía, no haya recidiva (reaparición de la enfermedad).

El Consorcio GAPVAC es uno de los primeros grupos del mundo que tiene como objetivo detectar mutaciones en el glioblastoma para optimizar e individualizar los medicamentos. Cuenta con financiación de la Unión Europea (beca EU, FP7-HEALTH Investigación e Innovación) y está liderado por Immatics Biotechnologies GmbH (Tuebingen, Alemania) y BioNTech AG (Mainz, Alemania). Además del Hospital Universitario Vall d'Hebron, en el estudio participaron el Hospital Universitario de Heidelberg (Alemania), el Hospital Universitario de Tuebingen (Alemania), el Hospital Universitario de Ginebra (Suiza), el Centro médico de la Universidad de Leiden (Países Bajos), y el Ringhospitalet (Copenhague, Dinamarca), así como los BCN Peptides (Barcelona, España), la Asociación de Inmunoterapia del Cáncer (CIMT), la Universidad de California San Francisco (EE.UU.), la Universidad Southampton (Reino Unido) y el Instituto Technion (Haifa, Israel).

El Dr. Martínez Ricarte hace especial hincapié en el abordaje multidisciplinario que el Hospital Universitari Vall d'Hebron realiza para el tratamiento de los tumores cerebrales, tanto en adultos como en niños. Los servicios de oncología, radioterapia, neurorradiología, neuropatología y neurocirugía forman parte de un programa neurooncológico que proporciona un tratamiento integrado de vanguardia para pacientes con tumores del cerebro y del sistema nervioso central. La investigación traslacional en neurooncología está integrada en un programa multidisciplinar con un fuerte enfoque en el desarrollo temprano de fármacos en tumores cerebrales primarios malignos, especialmente glioblastomas. Del mismo modo, los pacientes se benefician de las técnicas de imagen y quirúrgicas, así como las estrategias terapéuticas más innovadoras y efectivas. El programa de neurooncología incluye un Comité de Tumores Cerebrales que se reúne semanalmente para discutir y revisar casos complejos y determina el método óptimo de tratamiento para cada paciente en concreto.
…………………
* Antígeno: Sustancia que da lugar a reacciones de defensa, tales como la formación de anticuerpos (definición inspirada en el diccionario RAE)
** Neoantígeno: Los antígenos tumorales o neoantígenos son aquellos antígenos que son presentados por moléculas MHC I o MHC II (del complejo mayor de histocompatibilidad) que se encuentran en la superficie de células tumorales. (fragmento sacado de Wikipedia)