Redacción Farmacosalud.com

El Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ha aprobado el precio y la financiación en el Sistema Nacional de Salud de la terapia KYMRIAH® (tisagenlecleucel) de Novartis, autorizada por la EMA en agosto de 2018. Se trata de la primera terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) aprobada en nuestro país para dos indicaciones: para tratar a pacientes pediátricos y adultos jóvenes hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída tras trasplante o en una segunda o posterior recaída, así como para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario (r/r) después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Tisagenlecleucel es un tratamiento innovador de una única administración, fabricado individualmente para cada paciente reprogramando las propias células del sistema inmunitario y que ha demostrado respuestas duraderas y un perfil de seguridad consistente[1]. La terapia implica un proceso de fabricación de alta complejidad en el que se extraen los glóbulos blancos del paciente, incluyendo las células T, mediante un proceso especializado de filtración de sangre, llamado leucaféresis, y son modificados genéticamente fuera del organismo para que, al ser reinfundidos en la sangre del paciente, sean capaces de reconocer y destruir las células cancerosas.

Nuevo paradigma para el tratamiento de dos cánceres de sangre agresivos
Las autoridades sanitarias locales y Novartis han trabajado estrechamente para la aprobación del precio y la financiación de KYMRIAH® (tisagenlecleucel) con el objetivo de conseguir la mejor manera de hacer accesible esta terapia a todos aquellos pacientes que lo necesiten. Tanto la LLA como el LBDCG son neoplasias agresivas con carencias significativas en el tratamiento de los pacientes. En Europa, la LLA supone aproximadamente un 80% de los casos de leucemia en niños[2], y para los pacientes que recaen con los tratamientos habituales, las perspectivas son limitadas[3]. El LBDCG es la forma más común de linfoma no Hodgkin, que representa hasta un 40% del total de casos a nivel mundial[4].

Para los pacientes que recaen o no responden al tratamiento inicial, existen pocas opciones de tratamiento que proporcionen respuestas duraderas y las tasas de supervivencia son bajas para la mayoría de pacientes debido a la no elegibilidad para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (autoTPH) o porque la quimioterapia de rescate o el autoTPH no han sido eficaces[5]. Esta baja tasa de supervivencia se produce a pesar de que los pacientes reciben múltiples tratamientos, que incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida o trasplante de progenitores hematopoyéticos, lo cual resalta aún más la necesidad de nuevas opciones de tratamiento.

Acerca del estudio pivotal ELIANA de KYMRIAH® (tisagenlecleucel)
Recientemente, en el marco de la 60ª reunión anual de la American Society of Hematology (ASH), se presentaron nuevos resultados del estudio ELIANA de KYMRIAH®. En el análisis de seguimiento de 24 meses en niños y adultos jóvenes con LLA de células B r/r, KYMRIAH® demostró respuestas profundas y duraderas sin terapia posterior en una proporción significativa de pacientes de esta población. De los 79 pacientes evaluables, con tres meses o más de seguimiento o que discontinuaron antes, el 82% (intervalo de confianza [IC] 95%, 72% - 90%) lograron la respuesta completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) a los tres meses de la infusión; y entre los pacientes que respondieron, el 98% presentaban enfermedad mínima residual (EMR) negativa.

La supervivencia libre de recaídas fue del 62% a los 24 meses; y la mediana de duración de la respuesta (DOR) y la mediana de supervivencia global (SG) no se han alcanzado, lo que significa que las respuestas son profundas y sostenidas y confirman el potencial de que KYMRIAH® sea la terapia definitiva para muchos pacientes. La probabilidad de supervivencia global (SG) fue del 76% (IC 95%, 65% - 85%) a los 12 meses y del 66% (IC 95%, 54% - 76%) a los 24 meses. El perfil de seguridad observado en este análisis actualizado fue consistente con resultados reportados previamente, sin que aparecieran nuevas alarmas de seguridad. El 49% de los pacientes experimentó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de grado 3/4 (definido con la rigurosa Escala de Clasificación de la Penn). En el período de ocho semanas tras la infusión, el 13% de los pacientes presentó eventos neurológicos de grado 3, sin eventos de grado 4 ni edema cerebral[6].

ELIANA es el primer estudio de registro pediátrico global con terapia de células CAR-T que incluyó pacientes en 25 centros de 11 países, incluyendo EE. UU., Canadá, Australia, Japón y la UE, como: Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega y España, demostrando una distribución efectiva de KYMRIAH® en los cuatro continentes usando una cadena de suministro global. En 2012, Novartis y Penn iniciaron una colaboración global para investigar, desarrollar y comercializar las terapias de células CAR-T, como KYMRIAH®, para la investigación en el tratamiento del cáncer.

Acerca del estudio pivotal JULIET de KYMRIAH® (tisagenlecleucel)
También en el marco de la 60ª reunión anual de la American Society of Hematology (ASH), se presentaron nuevos datos del estudio JULIET de KYMRIAH®, que recogían que el análisis a 19 meses en pacientes adultos con LBDCG r/r, que demostró una durabilidad de respuesta prolongada en pacientes (n=99) que ya habían recibido varias líneas de quimioterapia y trasplantes de progenitores hematopoyéticos sin respuesta. La tasa de respuesta global (TRG) tras una mediana de 19 meses de seguimiento era del 54% [IC 95%, 43% - 64%; RC, 40%; respuesta parcial (RP), 13%] entre pacientes con 3 meses de seguimiento o más o que abandonaron antes.

La mediana de DOR no se había alcanzado al realizar el análisis, lo que indica que la mayoría de los respondedores seguían presentando una respuesta en el momento del análisis; y la probabilidad libre de recaídas, que era del 66% (IC 95%, 51%-78%) a 6 meses, se mantuvo consistente en el 64% (IC 95%, 48%-76%) entre los análisis a 12 y 18 meses. Además, el 54% (15/18) de los pacientes que habían alcanzado una RP pasaron a RC. La mediana de SG de todos los pacientes infundidos fue de 11,1 meses (IC 95%, 6,6 meses-NE) y no alcanzada (IC 95%, 21 meses-NE) para pacientes en RC. La probabilidad de SG fue del 48% (IC 95%, 38%-57%) a 12 meses y del 43% (IC 95%, 33%-53%) a 18 meses (seguimiento máx., 29 meses). Los análisis de los datos TRG, DOR y SG demostraron resultados consistentes en todos los subgrupos de pacientes, sin perjuicio del estatus en recaída/refractario, la edad y la citogenética de alto riesgo.

El perfil de seguridad observado en el seguimiento a 19 meses de JULIET siguió siendo consistente con los informes anteriores y no se produjeron fallecimientos por causas ajenas a la progresión de la enfermedad en este análisis del seguimiento a largo plazo. Dentro de las ocho semanas siguientes a la infusión con KYMRIAH®, se reportó SLC de grado 3/4, según la definición de la Escala de Clasificación de la Penn, en el 23% de los pacientes. El manejo del SLC se realizó siguiendo el algoritmo de gestión de SLC de la Penn, que es específico para KYMRIAH®. Se administró tocilizumab y esteroides en el 16% y el 11% de los pacientes, respectivamente, para tratar el SLC. El 11% de los pacientes experimentó eventos neurológicos adversos de grado 3/4, que se manejaron con tratamiento de soporte[7].

JULIET es el primer estudio de registro multicéntrico de administración de KYMRIAH® en pacientes adultos con LBDCG r/r. JULIET, dirigido por investigadores de la Universidad de Pennsylvania, es el mayor y único estudio de registro que ha evaluado una terapia de células CAR-T en LBDCG, reclutando a pacientes de 27 centros de EE. UU, Canadá, Australia, Japón, y en Europa: Austria, Francia, Alemania, Italia, Noruega y los Países Bajos.

Referencias
1. Kymriah (tisagenlecleucel) Summary of Product Characteristics (SmPC), 2018.
2. World Health Organization and European Environment and Health Information System, "Incidence of Childhood Leukaemia." December 2009. Available at: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/97016/4.1.-Incidence-of-childhood-leukaemia-EDITED_layouted.pdf. Accessed August 2018
3. Ronson, A., Tvito, A., Rowe, JM., “Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults.” Current Oncology Reports, 2016 Jun;18(6):39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207612. Accessed August 2018.
4. World Health Organization. Diffuse large B-cell lymphoma. Review of cancer medicines on the WHO list of essential medicines. Available at: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/DiffuseLargeBCellLymphoma.pdf. Accessed August 2018.
5. Crump M, Neelapu S, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J et al. (2017) Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. E-pub ahead of print August 03. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620. Accessed August 2018.
6. Grupp S., et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #112599.
7. Schuster S., et. al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel, Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #11525.