Drs. Xavier Calvet Calvo y Luigi Melcarne

La introducción de fármacos biológicos para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) marcó un antes y un después en la historia natural de estas patologías. Recientemente han entrado en nuestro abanico terapéutico los fármacos biosimilares. Se trata de moléculas con estructura similar -pero no idéntica- a los medicamentos de referencia, y que son comparables en términos de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia con el fármaco original[1]. Estos fármacos han comportado una significativa reducción de costes y una mayor accesibilidad a este tipo de terapias, lo que contribuye a una mayor sostenibilidad del sistema de salud.

Infliximab biosimilar CT-P13 fue aprobado por la European Medicines Agency (EMA) en junio de 2013. CT-P13 superó las diferentes pruebas de comparabilidad físico-química y funcional con el infliximab original exigidas por la EMA. Fue aprobado para las mismas indicaciones que el fármaco original, incluyendo enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), por extrapolación de los resultados de los estudios de equivalencia PLANETAS[2] en espondilitis anquilosante y PLANETRA[3] en artritis reumatoide, de acuerdo con la normativa europea. Se encuentra disponible en nuestro país desde febrero del 2015.

Inicialmente, la falta de evidencia específica para EII sobre eficacia y seguridad de los fármacos biosimilares planteó dudas sobre su uso y sobre la seguridad y eficacia del cambio del fármaco original al biosimilar (switch). En los últimos años, sin embargo, se han publicado múltiples estudios -más de 16 estudios publicados solo en 2017[4]- que muestran que infliximab biosimilar CT-P13 es seguro y eficaz en el tratamiento de pacientes con EII. Los resultados de diferentes ensayos, así como de estudios de cohortes de práctica clínica real, muestran que su comportamiento es comparable al fármaco de referencia en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad tanto en pacientes que no han recibido previamente fármacos biológicos (naïve) como en switch[4,5].

El objetivo de este artículo es revisar los resultados de las publicaciones más recientes e interesantes sobre switch de infliximab original a infliximab biosimilar CT-P13 en EII.

El único estudio con un diseño prospectivo y randomizado que valora la posibilidad de switch entre infliximab original y CT-P13 es el NOR-SWITCH, publicado en 2017[6]. Se recogieron 481 pacientes, entre ellos 155 con enfermedad de Crohn y 93 con colitis ulcerosa. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia entre fármaco biosimilar y original. Tampoco se observó que el cambio a biosimilar indujera una mayor tasa de pérdida de respuesta al fármaco biológico. Una limitación del estudio es que no fue diseñado específicamente para la EII.

El programa post-comercialización de Celltrion Healthcare, -la compañía que desarrolló y fabrica el infliximab biosimilar CT-P13- incluyó un estudio fase III multicéntrico, controlado y aleatorizado[7] en el que se comparan infliximab biosimilar con el fármaco original en 220 pacientes con enfermedad de Crohn activa. Los resultados muestran ratios de respuesta y remisión clínica a la semana 30 similares en los dos brazos y en línea con lo publicado anteriormente para infliximab original. En la semana 30, en la mitad de los pacientes incluidos en el estudio se realiza un switch (55 pasaron de infliximab original a infliximab biosimilar y 55 de CT-P13 a infliximab original). En la semana 54 las tasas de respuesta y remisión clínica, curación mucosa, seguridad e inmunogenicidad fueron comparables en los diferentes grupos de tratamiento.

El estudio PROSIT-BIO[8] incluyó 810 pacientes tratados con infliximab biosimilar CT-P13 y es hasta la fecha la cohorte más amplia publicada. Esta serie observacional multicéntrica y prospectiva fue realizada en Italia entre abril de 2015 y marzo de 2016 e incluyó 459 pacientes naïve a anti-TNF, 196 que habían sido expuestos previamente a anti-TNF y 155 pacientes en los cuales se realizó switch de infliximab original a biosimilar CT-P13. Los resultados a los 12 meses evidenciaron una tasa de efectos adversos similar entre pacientes naïve y pacientes en switch. En cambio, la exposición previa a anti-TNF se relacionó con un aumento de la tasa de efectos adversos, sobre todo reacciones infusionales. El estudio valoró también la tasa de mantenimiento de la respuesta terapéutica a los 12 meses en los 3 grupos sin encontrar diferencias estadísticamente significativas. Finalmente, los autores evaluaron el impacto económico del uso de infliximab biosimilar CT-P13 estimando una reducción de coste del 35%. El ahorro estimado en la cohorte estudiada equivale a 3,8 millones de euros/año.

En un artículo publicado en ‘Scandinavian Journal of Gastroenterology’ se presentan los resultados de switch con un seguimiento de 18 meses de una serie de 143 pacientes en Noruega (99 EC, 44 CU). El endpoint primario fue la proporción de pacientes que permanecía con CT-P13 después de este seguimiento y valorar también la inmunogenicidad. Ciento treinta y un pacientes (91%) seguían con infliximab biosimilar 18 meses después del switch. En este estudio se analizaron también los efectos adversos y los cambios en los índices de actividad (Figura 1), PCR, calprotectina fecal, niveles de fármaco y anticuerpos. No se observaron cambios significativos en ninguno de estos parámetros durante el seguimiento[9].

En ‘Inflammatory Bowel Diseases’ se ha publicado también recientemente el seguimiento a 2 años de la serie holandesa de Smits et al.[10]. Se presentan los resultados de 83 pacientes en switch de infliximab original a infliximab biosimilar CT-P13 (57 EC, 24 CU y 2 EII indeterminada), con una supervivencia del fármaco del 66% en la semana 104. Los principales motivos de discontinuación fueron la remisión de la enfermedad, la pérdida de respuesta y los efectos adversos. No se observaron cambios significativos en los niveles de fármaco entre las determinaciones basales y las que se realizaron al final del seguimiento. Los autores concluyeron que el switch a infliximab biosimilar CT-P13 no tiene impacto en los resultados clínicos a largo plazo.

En otra cohorte prospectiva inglesa, 143 pacientes aceptaron cambiar de infliximab original a infliximab biosimilar CT-P13[11]. No se observaron diferencias en la tasa de pacientes que mantenían el tratamiento entre la cohorte en switch y una cohorte histórica del mismo centro en tratamiento con el fármaco original (Figura 2).

En 2017 se han publicado también 3 series españolas, una cohorte prospectiva de 73 pacientes[12] y dos retrospectivas, con un total de 182 pacientes[13,14]. Los tres estudios describen un buen perfil de seguridad y de eficacia del CT-P13, en línea con lo descrito en la literatura por infliximab original. Tampoco se observaron cambios clínicos significativos entre antes y después del switch.

Recientemente se han publicado dos revisiones sistemáticas sobre el tema. En la primera, Gisbert et al.[4] revisan la eficacia y la seguridad del switch de infliximab original a infliximab biosimilar CT-P13. La revisión sistemática evaluó los resultados de 24 estudios con un total de 1.326 pacientes. El estudio confirmó que se mantiene el control de la enfermedad tras el switching, en la mayoría de los pacientes (88%; IC 95%: 86-89%). En el subanálisis que incluía solamente pacientes con EC, la proporción de pacientes que mantuvieron el control de la enfermedad fue del 86% (IC95%: 82 a 89%). La cifra correspondiente para los pacientes con CU fue del 93% (IC95%: 89 a 96%). La revisión tampoco encuentra diferencias significativas en la seguridad y la inmunogenicidad.

En la misma línea, la revisión sistemática y metanálisis de Komaki et al.[5] publicada en ‘Alimentary Pharmacology and Therapeutics’ analiza los resultados de 829 pacientes tratados con CT-P13 incluidos en 11 estudios observacionales. Las tasas de respuesta clínica, remisión clínica y efectos adversos que se presentan están en línea con lo publicado para el fármaco original. Seis estudios de esta revisión incluían 277 pacientes en switch. En este subgrupo se observa también una alta tasa de respuesta clínica a las 32 y a las 63 semanas y un buen perfil de seguridad.

Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio sobre cambios inversos (de biosimilar a original), múltiples y cruzados entre biosimilares.

Todos estos resultados corroboran las recomendaciones publicadas por ECCO sobre el switch[15], que establece que “el cambio del original a un biosimilar en pacientes con IBD es aceptable”. Por otra parte, la principal controversia se centra actualmente en la falta de evidencia científica y clínica respecto a cambios inversos, múltiples y cruzados.

Bibliografía
1. European Medicines Agency: Guideline on similar biological medicinal products. EMEA/CHMP/437/04 2014 [Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf.
2. Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1605-12.
3. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, Ramiterre E, Piotrowski M, Shevchuk S, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1613-20.
4. Gisbert JP, Chaparro M. Switching from an originator anti-TNF to a biosimilar in patients with inflammatory bowel disease: Can it be recommended? A systematic review. Gastroenterol Hepatol. 2018;41(6):389-405.
5. Komaki Y, Yamada A, Komaki F, Micic D, Ido A, Sakuraba A. Systematic review with meta-analysis: the efficacy and safety of CT-P13, a biosimilar of anti-tumour necrosis factor-alpha agent (infliximab), in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(8):1043-57.
6. Jorgensen KK, Olsen IC, Goll GL, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm EA, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389(10086):2304-16.
7. Y. Kim BDY, M. Pesegova, O. Alexeeva, M. Osipenko, A. Lahat, A. Dorofeyev, A. Salamon, S. Fishman, O. Levchenko, J.H. Cheon, M.L. Scribano, R. Mateescu, K.M. Lee, C.S. Eun, S.J. Lee, S.Y. Lee, A. Kudrin. LB04 Phase III Randomized Controlled Trial to Compare Biosimilar Infliximab (CT-P13) with Innovator Infliximab in Patients with Active Crohn’s Disease: 1-year maintenance and switching results. United Eur Gastroenterol J; 2017. p. 1139-40.
8. Armuzzi A, Fiorino G, Variola A, Manetti N, Fries W, Orlando A, et al. The PROSIT Cohort of Infliximab Biosimilar in IBD: A Prolonged Follow-up on the Effectiveness and Safety Across Italy. Inflamm Bowel Dis. 2018.
9. Hoivik ML, Buer LCT, Cvancarova M, Warren DJ, Bolstad N, Moum BA, et al. Switching from originator to biosimilar infliximab - real world data of a prospective 18 months follow-up of a single-centre IBD population. Scand J Gastroenterol. 2018;53(6):692-9.
10. Smits LJT, van Esch AAJ, Derikx L, Boshuizen R, de Jong DJ, Drenth JPH, et al. Drug Survival and Immunogenicity After Switching From Remicade to Biosimilar CT-P13 in Inflammatory Bowel Disease Patients: Two-year Follow-up of a Prospective Observational Cohort Study. Inflamm Bowel Dis. 2018.
11. Razanskaite V, Bettey M, Downey L, Wright J, Callaghan J, Rush M, et al. Biosimilar Infliximab in Inflammatory Bowel Disease: Outcomes of a Managed Switching Programme. J Crohns Colitis. 2017;11(6):690-6.
12. Arguelles-Arias F, Guerra Veloz MF, Perea Amarillo R, Vilches-Arenas A, Castro Laria L, Maldonado Perez B, et al. Effectiveness and Safety of CT-P13 (Biosimilar Infliximab) in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Real Life at 6 Months. Dig Dis Sci. 2017;62(5):1305-12.
13. Guerrero Puente L, Iglesias Flores E, Benítez JM, Medina Medina R, Salgueiro Rodríguez I, Aguilar Melero P, et al. Evolution after switching to biosimilar infliximab in inflammatory bowel disease patients in clinical remission. Gastroenterología y Hepatología (English Edition). 2017;40(9):595-604.
14. Rodriguez Glez GE DHL, Morales Barrios JA, Vela González M, Tardillo Marín CA, Viña Romero MM, et al. Efficacy, safety and economic impact od the switch to biosimilar of infliximab in inflammatory bowel disease patients in clinical practice: result of one year.: J Crohns Colitis; 2017. p. Suppl.1: P629.
15. Danese S, Fiorino G, Raine T, Ferrante M, Kemp K, Kierkus J, et al. ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease-An Update. J Crohns Colitis. 2017;11(1):26-34.