Dra. Yamile Zabana Abdo

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) se caracteriza por una respuesta inflamatoria inadecuada de origen desconocido que produce daño en el tracto digestivo como consecuencia[1] y que, por tanto, puede requerir inmunosupresión terapéutica para su manejo. Este hecho hace que los pacientes que padecen EII sean un grupo especialmente proclive a presentar infecciones, sobre todo las oportunistas, que son infecciones causadas por microorganismos con limitada o nula capacidad patogénica en condiciones ordinarias, pero que pueden ser nocivas en un huésped inmunocomprometido. Se desconoce si la propia EII (y sus trastornos particulares a nivel inmunológico, como la alteración en la inmunidad innata de las mucosas) favorece la adquisición de infecciones per se.

A pesar de que parece evidente que el uso terapéutico de la inmunosupresión incrementa el riesgo de infecciones, este hecho es controvertido. Esta controversia viene de diversos ensayos clínicos, registros post-comercialización y grandes estudios poblacionales[2-4], donde el riesgo parece no estar aumentado. De todas formas, se debe tener en cuenta que las características metodológicas de estos estudios podrían no ser las adecuadas para la detección de un efecto adverso que requiere tiempo de seguimiento suficiente para su aparición, situación que falta en el caso de los ensayos clínicos[2,3,5], o adolecen de carencia de información clínica relevante en el seguimiento, en el caso de los estudios post-marketing[6] o los estudios poblacionales[7]. Por otra parte, no existen estudios prospectivos de calidad para determinar el riesgo real de infecciones de los pacientes con EII.

Para intentar resolver esta laguna de conocimiento se está llevando a cabo un estudio prospectivo observacional europeo que recoge esta información agrupando a los pacientes según el tratamiento médico que lleven de mantenimiento[8]. Un tanto más ambicioso es el estudio de GETECCU (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa) conocido como INFEII (Incidencia y factores de riesgo de infección en la EII)[9], que pretende seguir, también de forma prospectiva, los primeros 5 años de evolución de los pacientes con EII (casos incidentes, hasta 6 meses del diagnóstico), con independencia del tratamiento que lleven, e investigar las infecciones relevantes que aparezcan durante el seguimiento. Este estudio intentará conocer la incidencia y el tipo de infecciones, pero además el efecto de la duración y potencia de la inmunosupresión terapéutica en la aparición de las mismas.

Por otra parte, evaluará el impacto de la infección en la morbi-mortalidad de los pacientes con EII. Quedarían excluidos de participar los pacientes que al momento de la inclusión presenten cualquier causa de inmunodeficiencia congénita o adquirida (VIH) o que se encuentren bajo tratamiento inmunosupresor por otro motivo distinto a la EII. Una característica diferencial de este estudio es la amplia definición de término ‘infección relevante’, ya que no sólo se incluyen aquellas que requieren hospitalización, ponen en riesgo la vida del paciente u obligan al cambio/retirada de tratamiento inmunosupresor, sino que se incluyen también aquellas que precisan tratamiento específico antimicrobiano o son recurrentes. Así, la cobertura de las infecciones ocurridas en los pacientes con EII será extensa y más aproximada a la práctica clínica cotidiana.

Además de investigar los factores clínicos que se asocien a la aparición de infecciones, se llevará a cabo un estudio genético posterior para conocer si existen polimorfismos que se vinculen con un mayor riesgo de padecer infecciones y que podrían ser utilizados a priori para determinar los pacientes con mayor riesgo, incluso antes de estar sujetos a la inmunosupresión terapéutica. Teniendo en cuenta los estudios donde se ha descrito que la prevalencia de infecciones en la EII está entre un 6 y un 10%[10,11], se ha calculado un tamaño muestral de 1.204 pacientes y una duración del seguimiento de 5 años (con un sub-análisis a los 3 años).

Este estudio supone un hito para la base ENEIDA (que actualmente cuenta con casi 60.000 pacientes incluidos en toda España), dado que es el primero de carácter prospectivo que usa la base de forma exclusiva y que ha supuesto una modificación estructural de la misma. Además de la inclusión de los pacientes, se pretende hacer un seguimiento clínico y biológico cada año si el paciente no presenta novedades o ante cualquier ingreso hospitalario, brote de actividad o cambio de tratamiento. La inclusión de pacientes continúa abierta y, como cabe de esperar, es fundamental que los centros que quieran participar utilicen de forma habitual la base ENEIDA.

Como puede apreciarse, para el éxito del estudio se requiere del compromiso de los investigadores y centros que participan, algo que hasta el momento se está llevando a cabo de forma adecuada y constante. El estudio INFEII empezó a reclutar pacientes en octubre de 2016 y a finales de septiembre de 2018 ya llevaba incluidos 964 pacientes de 26 centros en todo el territorio nacional. De estos, 515 pacientes con colitis ulcerosa, 431 con enfermedad de Crohn y 18 con EII no catalogada. En el sub-análisis a los 3 años se intentará analizar los factores de riesgo para la aparición de infecciones relevantes e investigar los eventos infecciosos en profundidad.

De todas formas, ya se dispone de alguna información descriptiva. Por ejemplo, que el 25% de los pacientes con enfermedad de Crohn debuta ya con patrones complejos (estenosante o penetrante) y que un tercio de los pacientes con EII requiere algún grado de inmunosupresión durante el primer año de evolución. En lo que se refiere específicamente a las infecciones relevantes, ya se han reportado 175 (18% de la población estudiada). La mayoría de infecciones recogidas son del tracto respiratorio (alto y bajo) y urinario. Se han recogido, además, infecciones del tracto digestivo, cándida de mucosas, herpes virus, abscesos en el tracto digestivo y 3 casos de tuberculosis activa, entre otras. Es importante recalcar que se ha diagnosticado un 14% de tuberculosis latente y que en la mayoría de pacientes (65%) únicamente se realiza una prueba de cribado (sea un estudio serológico, cutáneo –prueba de la tuberculina- o una radiografía de tórax), lo que dista de las recomendaciones tanto europeas[12] como nacionales[13]. Estos resultados muy preliminares ponen en evidencia la importancia de seguir las recomendaciones en una situación tan trascendental como la prevención de infecciones oportunistas.

En definitiva, el estudio INFEII pretende aportar información valiosa sobre las infecciones en los pacientes con EII, incluido su manejo y prevención, y determinar el alcance de la inmunosupresión terapéutica en su aparición.

Bibliografía
1. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009;361(21):2066–78.
2. Toruner M, Loftus E V., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ, et al. Risk Factors for Opportunistic Infections in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2008;134(4):929–36.
3. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM, et al. Serious Infections and Mortality in Association With Therapies for Crohn’s Disease: TREAT Registry. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(5):621–30.
4. Ford AC, Peyrin-Biroulet L. Opportunistic Infections With Anti-Tumor Necrosis Factor-α Therapy in Inflammatory Bowel Disease: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Gastroenterol 2013;108(8):1268–76.
5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2010;362:1383–95.
6. Schaible TF. Long term safety of infliximab. Can J Gastroenterol. Canada; 2000 Sep;14 Suppl C:29C–32C.
7. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, Canning C, Lee J, Bressler B. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment Pharmacol Ther. England; 2009 Aug;30(3):253–64.
8. https://www.getaid.org/etudes/les-etudes-en-cours/175-etude-i-care-getaid-2015-01.html. I-CARE - GETAID 2015-I.
9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02904590. INFEII.
10. Arts J, D’Haens G, Zeegers M, Van Assche G, Hiele M, D’Hoore A, et al. Long-term outcome of treatment with intravenous cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2004 Mar;10(2):73–8.
11. Fidder H, Schnitzler F, Ferrante M, Noman M, Katsanos K, Segaert S, et al. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: A single-centre cohort study. Gut. 2009;
12. Rahier JF, Magro F, Abreu C, Armuzzi A, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis 2014;8(6):443–68.
13. Riestra S, Taxonera C, Carpio D, López-San Román A, Gisbert JP, Domènech E. Recomendaciones del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) sobre el cribado y tratamiento de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Enferm Inflamatoria Intest al Dia. Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU); 2015;14(3):109–19.