Guillermo G. Castilla

La comercialización en España de los ésteres de ácido fumárico (también llamados FAE por “Fumaric Acid Esters” o simplemente fumaratos) va a ampliar el actual arsenal terapéutico para el tratamiento de la psoriasis moderada-grave, y supondrá un importante beneficio para numerosos pacientes que hasta ahora no tenían acceso a esta alternativa terapéutica.

Los FAE son uno de los tratamientos sistémicos más utilizados en la actualidad en Alemania, donde se descubrieron en 1959 y se aprobaron en 1994; además, se han utilizado con fórmulas magistrales en varios países europeos, incluyendo Holanda, Reino Unido, Irlanda, Países Bajos, Austria e Italia. Las guías europeas S3 de 2009 ya incluyen los FAE como tratamiento sistémico de la psoriasis vulgar por su relación favorable entre riesgos y beneficios.

En el marco del 46 Congreso Nacional de Dermatología y Venereología (AEDV) se celebró el simposio “Fumaratos en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave: nuevos horizontes para la terapia oral en Europa”, patrocinado por Almirall. Los objetivos fueron profundizar en el conocimiento actual sobre la psoriasis en placas moderada-severa, explicar el mecanismo de acción y otros aspectos relevantes relacionados con los fumaratos, así como acercar a los dermatólogos españoles la experiencia acumulada a lo largo de estos años en Alemania.

El simposio fue moderado por el Profesor Esteban Daudén, jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid, y contó con la intervención de la Dra. Laura Salgado, dermatóloga del Complexo Hospitalario Universitario de Pontevedra, del Profesor Ulrich Mrowietz, jefe del Centro de Psoriasis en el Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein de Kiel (Alemania) y del Profesor Diamant Thaci, del Centro Integral de Inflamaciones y Medicina de la Universidad de Lübeck (Alemania).

El paciente con psoriasis moderada: necesidades actuales
La Dra. Laura Salgado, en su ponencia “El paciente con psoriasis moderada: necesidades actuales”, comenzó su intervención planteando la problemática que existe para definir qué es exactamente la psoriasis moderada.

En su opinión actualmente sólo existe consenso para clasificar la psoriasis, en función de su gravedad, en dos categorías: leve y moderada-grave. Sin embargo, para ella es fundamental redefinir esta clasificación, y ampliar los parámetros que determinan una psoriasis moderada.

El punto de corte más comúnmente establecido y reconocido para definir a un paciente con psoriasis de una afectación moderada-grave es el de la “regla de los 10[1]”. De este modo, un paciente con un porcentaje de superficie corporal afectada (BSA) >10% o índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI) >10 o escala de calidad de vida (DLQI) >10 tendría una psoriasis moderada-grave.

Según la Dra. Salgado, “… esta división dicotómica va paralela a la utilización de las terapias. Así, los pacientes leves se tratarán con tratamientos tópicos, mientras que los pacientes con psoriasis moderada-grave se tratarán con tratamientos sistémicos clásicos, o bien, biológicos”. En ese mismo sentido va el documento de consenso[2] del grupo de psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) de 2016, en el que se continuaba estableciendo esta división en la tipología de la psoriasis.

Sin embargo, tan solo un año más tarde, en 2017, un grupo de dermatólogos de reconocido prestigio, pertenecientes al mismo grupo de psoriasis de la AEDV, realizó una nueva propuesta de definición de psoriasis moderada[3].

Para la Dra. Salgado, esta nueva definición fue necesaria, principalmente, por la incorporación de nuevos fármacos ya que, además de la fototerapia y la terapia sistémica clásica, “… estamos incorporando al arsenal terapéutico nuevas alternativas entre las que se encuentran los fumaratos. Ante el amplio abanico de alternativas terapéuticas, y sus distintos niveles de eficacia y perfiles de seguridad, se hace necesaria una mejor división de las categorías con el objetivo de que se pueda ofrecer una terapia mucho más personalizada a los pacientes con psoriasis moderada”, añadió.

La clasificación clásica de la “regla de los 10” ha provocado, en muchas ocasiones, que los pacientes estén infra-tratados. “Teniendo en cuenta que la opción para los pacientes con psoriasis leve es el tratamiento tópico, con sus limitaciones en cuanto a eficacia, adherencia o satisfacción por parte de los pacientes, creo que tiene sentido bajar el umbral de lo que hasta ahora se consideraba psoriasis moderada”.

Por otro lado, la Dra. Salgado incidió en que, hoy en día, los dermatólogos “somos más conscientes de que la psoriasis es una enfermedad sistémica y crónica, y tenemos un mayor conocimiento y preocupación por las comorbilidades. En 2018, no tratamos psoriasis, sino pacientes con psoriasis, con todo lo que ello implica”.

El paciente con psoriasis moderada
Para determinar los perfiles de pacientes con psoriasis moderada, la especialista se refirió principalmente a los dos documentos de la AEDV[2,3] anteriormente mencionados.

En el primero[2] se disminuyó el umbral de BSA hasta el 5%, reconociendo que son moderados aquellos pacientes que en algún momento requieren o han requerido tratamiento sistémico. También se incluyeron como pacientes moderados los que tienen psoriasis poco extensas pero en áreas que implican afectación de la calidad de vida, como por ejemplo áreas expuestas o localizaciones especiales. Por último, se incluyeron en esta categoría los pacientes con artropatía psoriásica, independientemente del área de afectación cutánea.

Por su parte, la propuesta de definición de algunos de los miembros del grupo de psoriasis de la AEDV, que se publicó en 2017[3], recoge una clasificación en base tan sólo a dos parámetros: PASI y DLQI. Según explicó la Dra. Salgado, esta propuesta delimita como psoriasis moderada la de aquellos pacientes con una PASI entre 7 y 15 y/o la que tenga PASI<7 y DLQI>5.

Diferencias entre las alternativas terapéuticas
La Dra. Salgado repasó las distintas alternativas terapéuticas disponibles, como fototerapia, fármacos sistémicos clásicos, inhibidor de PD4, Anti-TFN, Anti-IL12-23 o Anti-IL17, y analizó sus diferencias en cuanto a eficacia, seguridad, experiencia, acceso y coste.

Para ella, más allá de las diferencias entre los distintos tratamientos, es importante preguntarse si se debe seguir la misma estrategia terapéutica en el paciente moderado que en el paciente grave. “A la hora de decidir el tratamiento se debe valorar la eficacia, la seguridad o la rapidez de acción del fármaco de elección, así como el coste-efectividad de la terapia elegida”.

En conclusión, según la Dra. Salgado todavía queda mucho por trabajar en la definición y en los perfiles de los pacientes con psoriasis, se debe delimitar el umbral superior para diferenciar a los pacientes graves de los moderados, y bajar el umbral de la regla clásica de los “10” o incluir formas o localizaciones especiales con repercusión en la calidad de vida.

Fumaratos: más de 20 años de experiencia en Alemania
El Prof. Ulrich Mrowietz centró su intervención en el uso de los fumaratos en Alemania, donde llevan utilizándose desde 1959, aunque puntualizó que también se tiene mucha experiencia en otros países como Holanda, Reino Unido e Irlanda.

En este sentido, comentó que en Alemania se dispone de una experiencia muy sólida sobre su uso, efectos y beneficios. De hecho, alrededor del 50% de las recetas para la psoriasis moderada-grave son de fumaratos, siendo el fármaco de primera línea para la psoriasis más recetado en Alemania y Holanda, sobrepasando los 200.000 pacientes/año.

El mecanismo de acción de los FAEs es muy complejo, y aunque cada día se conoce mejor, siguen desarrollándose numerosos trabajos que continúan estudiando su funcionamiento y revelando nuevos descubrimientos. Por ejemplo, Dimetilfumarato (DMF) también está autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Respecto a la absorción, el Profesor Mrowietz explicó que el DMF “…debe administrarse por vía oral, y es un profármaco que en cuanto llega al intestino delgado se convierte en monometilfumarato (MMF), que es el metabolito activo[4]”.

Los fumaratos no tienen interacciones medicamentosas conocidas y se utilizan en Alemania como tratamiento de primera línea para pacientes con psoriasis moderada-grave que cumplan los requisitos para terapia sistémica por su eficacia, seguridad y tolerabilidad, así como su relación coste-beneficio.

El Prof. Mrowietz se refirió a las guías europeas[5], en las que se recomiendan los fumaratos como tratamiento de inducción y a largo plazo, con unas pautas de administración muy flexibles en comparación con otros fármacos.

La administración de los fumaratos se realiza aumentando poco a poco la dosis, según explicó el experto. “Se comienza con 30mg de DMF durante la primera semana, 60mg durante la segunda semana y 90mg en la tercera semana, para pasar luego a 120 mg. Pero es muy importante remarcar que la dosis es muy flexible. Depende de la tolerabilidad de los pacientes y de su respuesta, y se puede ajustar individualmente según las necesidades de cada persona”. Otra de las ventajas de los fumaratos es que su tasa de infecciones es la más baja en comparación con otros tratamientos.

El Prof. Mrowietz comentó que en Alemania existe un registro[6] en el que se analizan todos los tratamientos utilizados para la psoriasis moderada-grave, que demuestra que los fumaratos son los medicamentos más utilizados. Concluyó su disertación haciendo referencia a los estudios que están en marcha “que incrementarán, sin duda, el conocimiento del mecanismo de acción de los fumaratos”.

Fumaratos: de la teoría a la práctica
El Prof. Diamant Thaci, en su ponencia “Fumaratos: de la teoría a la práctica”, afirmó que gracias a las últimas investigaciones se están confirmando de manera clara los efectos beneficiosos de los fumaratos en la psoriasis moderada a distintos niveles, como los que se refieren a su absorción y metabolismo[7].

Para el Prof. Thaci es fundamental reconocer los criterios que ayuden a seleccionar al paciente adecuado. Según su experiencia, tras años utilizando esta terapia, “sabemos que los pacientes con placas irregulares o pequeñas, muy características en los pacientes con psoriasis moderada, son los que más se pueden beneficiar de los fumaratos”.

En cuanto a los criterios para establecer la dosis apropiada, el especialista afirmó que se debe empezar con dosis bajas, que se irán aumentando progresivamente en función de la respuesta al fármaco. En general, el paciente responde de manera positiva al tratamiento a partir de la quinta semana, pero el Prof. Thaci aconsejó que, desde ese momento, ya no es necesario seguir aumentando la dosis. “Si hay respuesta y se constata la mejoría, es conveniente mantener la dosis. De hecho, si aumentamos a una dosis más alta, pueden aparecer problemas debido a los efectos adversos”.

“En la fase de inducción, podemos administrar entre 3-4 comprimidos, y en la de mantenimiento, entre 2-3 comprimidos[8]. No hace falta aumentar más la dosis. De hecho, los resultados, si mantenemos esas dosis vemos que los resultados, a largo plazo especialmente, son increíbles”, expuso el Prof. Thaci.

Por otro lado, se puede optimizar el tratamiento en las primeras semanas mediante la combinación de los fumaratos con terapias tópicas, para obtener así una respuesta más rápida. “Además, la dosis de mantenimiento es menor si se combina con tratamientos tópicos”.

Los fumaratos también se pueden utilizar con seguridad para tratar pacientes con comorbilidades[9], ya que tal como indica la ficha técnica no hay datos indicativos de interacciones de Skilarence con el citocromo P450 ni con los transportadores de entrada y salida más frecuentes.

En cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales, el Profesor explicó que “gracias a la experiencia adquirida después de tanto tiempo, sabemos que se pueden manejar fácilmente modificando la dosis, pero sin interrumpir el tratamiento”. Añadió que en algunos casos con leucopenias mantenidas durante largo tiempo (más de 2 años) el uso de los fumaratos se relacionó con la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Sin embargo, desde 2015 no se han dado más casos de esta enfermedad gracias a la monitorización periódica de los recuentos de linfocitos y la consiguiente interrupción del tratamiento en caso de linfopenia moderada o grave[10]. Asimismo, informó de que se ha comprobado que los fumaratos disminuyen el tamaño de tumores e incidencia de metástasis[11].

Para finalizar, el Prof. Thaci se mostró seguro de que con la comercialización en toda Europa “los fumaratos se convertirán en el tratamiento de primera línea para pacientes con psoriasis moderada e incluso grave, no sólo en Alemania, sino también en otros países, incluido España”.

Mensajes para llevar a casa:

• Es necesario concretar la definición y los perfiles de pacientes con psoriasis moderada.
• Se deben determinar los fármacos más adecuados para estos perfiles de pacientes, en base a eficacia, perfil de seguridad, coste-efectividad o conveniencia, entre otros factores.
• En los últimos años, se ha producido un enorme incremento en el conocimiento del mecanismo de acción de los fumaratos.
• Los fumaratos constituyen el tratamiento de primera línea más usado en Alemania para pacientes con psoriasis de moderada a grave.
• Es importante encontrar la dosis adecuada con la que responde el paciente de forma individualizada, para luego mantenerla en el tiempo, sin necesidad de aumentarla.
• Hay que adaptarse a la eficacia y a la seguridad de cada paciente.
• Se debe realizar una monitorización periódica de los recuentos de linfocitos e interrumpir el tratamiento en caso de linfopenia de moderada a grave para minimizar el riesgo de LMP.

Referencias
1. Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol. 2005. May;152(5):861-7.
2. Daudén E, Puig L, Ferrándiz C, Sánchez-Carazo JL, Hernanz-Hermosa JM; Spanish Psoriasis Group of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology. Consensus document on the evaluation and treatment of moderate-to-severe psoriasis: Psoriasis Group of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Mar;30 Suppl 2:1-18.
3. Llamas-Velasco M, de la Cueva P, Notario J, Martínez-Pilar L., Martorell A y Moreno-Ramírez D. Psoriasis moderada. Propuesta de definición. Actas Dermosifiliogr 2017;108:911-7 - Vol. 108 Núm. 10.
4. Mrowietz U, Morrison PJ, Suhrkamp I, Kumanova M, Clement B. The Pharmacokinetics of Fumaric Acid Esters Reveal Their In Vivo Effects. Trends Pharmacol Sci. 2018 Jan;39(1):1-12.
5. Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris--Update 2015--Short version--EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Dec;29(12):2277-94.
6. Reich K, Mrowietz U, Radtke MA, Thaci D, Rustenbach SJ, Spehr C, et al. Drug safety of systemic treatments for psoriasis: results from The German Psoriasis Registry PsoBest. Arch Dermatol Res. 2015 Dec;307(10):875-83.
7. Brück J, Dringen R, Amasuno A, Pau-Charles I, Ghoreschi K. A review of the mechanisms of action of dimethylfumarate in the treatment of psoriasis. Exp Dermatol. 2018 Mar 30. (Epub ahead of print).
8. Reich K, Thaci D, Mrowietz U, Kamps A, Neureither M, Luger T. Efficacy and safety of fumaric acid esters in the long-term treatment of psoriasis-a retrospective study (FUTURE). J Dtsch Dermatol Ges. 2009 Jul;7(7):603-11.
9. Thaci D, Weisenseel P, Philipp S, Rosenbach T, Rotterdam S, Augustin M, et al. Neureither M, Reich K. et al. F Efficacy and safety of fumaric acid esters in patients with psoriasis on medication for comorbid conditions - a retrospective evaluation (FACTS). J Dtsch Dermatol Ges. 2013 May;11(5):429-35.
10. Balak DMW, Hajdarbegovic E, Bramer WM, Neumann HAM, Thio HB. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with fumaric acid esters treatment in psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Sep;31(9):1475-1482.
11. Nicolay JP, Müller-Decker K, Schroeder A, Brechmann M, Möbs M, Géraud C, et al. Dimethyl fumarate restores apoptosis sensitivity and inhibits tumor growth and metastasis in CTCL by targeting NF-κB. Blood. 2016 Aug 11;128(6):805-15.