Redacción Farmacosalud.com

Llega a España osimertinib, medicamento que retrasa el progreso del cáncer de pulmón no microcítico 11 meses frente a 4,2 meses de la quimioterapia estándar en pacientes que habían sido tratados con TKI en primera línea[1]. Hasta dos de cada tres de los pacientes con tumor pulmonar con mutación EGFR tratados con un TKI de 1ª o 2ª generación progresan y generan la mutación de resistencia T790M[2-3] Este tratamiento ha demostrado beneficio como ningún fármaco previo en pacientes con metástasis cerebral, una complicación común derivada de la progresión de la enfermedad al sistema nervioso central[4]

El tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) plantea un importante desafío clínico ya que, pasado un tiempo, la enfermedad vuelve a progresar en gran parte de estos pacientes debido a la mutación T790M, una alteración que se relaciona con la adquisición de resistencia al tratamiento inicial. Con el objetivo de ofrecer a los enfermos una opción terapéutica específica, llega a España Tagrisso® (osimertinib), de AstraZeneca, un inhibidor de la tirosina kinasa (TKI, por sus siglas en inglés) de 3ª generación aprobado para pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del EGFR del T790M[5]. Se trata además del primer tratamiento autorizado mediante el procedimiento acelerado de la Comisión Europea[6].

El cáncer de pulmón, una enfermedad compleja que tiene varios subtipos
En España, el tumor pulmonar fue uno de los más diagnosticados durante 2017, con una incidencia de 28.645 nuevos casos[7] pero, como explica el Dr. Mariano Provencio, jefe del departamento de Oncología Médica del Hospital Puerta de Hierro en Madrid y presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón, “el cáncer de pulmón es una enfermedad compleja que tiene varios subtipos: en torno al 80-85% de los pacientes padecen cáncer de pulmón no microcítico”, a lo que añade que, “dentro de este tipo de cáncer, entre el 10% y el 15% de los pacientes europeos presenta una mutación positiva del EGFR”.

Los pacientes con CPNM metastásico y mutación del EGFR son tratados en primera línea con TKIs de 1ª o 2ª generación; tras un promedio de 10,3 meses[8], la enfermedad vuelve a avanzar y en hasta dos de cada tres pacientes esta progresión se relaciona con la mutación T790M del EGFR adquirida tras el tratamiento con TKIs[2,3]. Por esta razón, aclara el experto, “identificar la mutación T790M del EGFR es esencial para determinar si un paciente es candidato a recibir tratamiento con osimertinib, y éste debe realizarse nada más detectada la progresión de la enfermedad, tras el fracaso de una primera línea con TKI, utilizando un método validado de análisis de tejido tumoral o plasma. Este paso es muy importante porque nos permite determinar el mejor tratamiento y esta es, en definitiva, la base de la medicina de precisión”.

“Osimertinib se asocia a un perfil de seguridad y tolerabilidad muy favorable”
Por su parte, el Dr. Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre en Madrid y jefe del grupo de Investigación en cáncer de pulmón del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), subraya que “osimertinib es el primer inhibidor selectivo oral con una alta afinidad por la mutación T790M del EGFR, siendo la primera terapia dirigida y personalizada con un biomarcador predictivo para estos pacientes con CPNM avanzado o metastásico. Además, el tratamiento con osimertinib se asocia a un perfil de seguridad y tolerabilidad muy favorable”.

La aprobación de osimertinib por la Agencia Española del Medicamento y Productos Humanos (AEMPS) se basa en los datos del estudio Fase III AURA3, en el que esta terapia demostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) de 10,1 meses frente a 4,4 meses con quimioterapia de platino-pemetrexed, según la evaluación del comité de investigadores[5,9]. La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 71% con osimertinib comparado con el 31% con quimioterapia[5]. Según el Dr. Paz-Ares, “estos datos fueron consistentes con la evaluación del comité independiente que mostró una supervivencia libre de progresión de 11 meses con osimertinib frente a 4,2 meses con quimioterapia y una tasa de respuesta objetiva del 65% frente al 34% con quimioterapia”.

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer que más comúnmente se extiende al SNC
Asimismo, este experto ha querido hacer hincapié en el beneficio de osimertinib en pacientes con metástasis cerebral, una complicación común derivada de la progresión de la enfermedad al Sistema Nervioso Central (SNC)[4-10,11]. De hecho, como asegura el facultativo, “el cáncer de pulmón es el tipo de cáncer que más comúnmente se extiende al SNC. En los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y con mutación EGFR positiva, el 25% de los pacientes presentan metástasis cerebral, aumentando a alrededor del 50% los pacientes durante el tratamiento con terapias dirigidas”, añade. En este sentido, los datos de AURA3 muestran una mejoría en la supervivencia libre de progresión en pacientes con metástasis del SNC de 11,7 meses frente 5,6 meses de quimioterapia con platino-pemetrexed[9,12].

El tumor pulmonar maligno es la principal causa de muerte por cáncer en varones y mujeres y el responsable de alrededor de un tercio de todas las muertes por cáncer, más que los cánceres de mama, próstata y colorrectal en conjunto. Los pacientes con la forma del receptor del factor de crecimiento epidérmico mutado (EGFRm) de CPNM, que afecta al 10%-15%[13] de los pacientes con CPNM en Europa y al 30%-40%[14] de los pacientes con CPNM en Asia, son especialmente sensibles al tratamiento con los TKI del EGFR disponibles en la actualidad, que bloquean las vías de señalización celular que determinan el crecimiento de las células tumorales[10-15,16]. Sin embargo, los tumores casi siempre desarrollan resistencia al tratamiento, lo que causa progresión de la enfermedad. En unos dos tercios de los enfermos tratados con TKIs del EGFR esta resistencia se debe a la mutación secundaria T790M[17].

El nuevo fármaco, administrado una vez al día
Osimertinib 80 mg en comprimidos administrado una vez al día es el primer tratamiento indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M. Estudios preclínicos in vitro han demostrado que osimertinib exhibe una gran potencia y actividad inhibitoria frente a la fosforilación del EGFR mutado en líneas celulares de CPNM con mutaciones EGFRm y T790M clínicamente relevantes, y una actividad significativamente menor en líneas celulares con  EGFR “wild type”. AURA3 es un estudio Fase III, aleatorizado, internacional, abierto que compara osimertinib con platino-pemetrexed en 419 pacientes CPNM avanzado con mutación positiva de EGFR T790M que han progresado tras una primera línea de tratamiento con TKI[9.] El estudio AURA 3 contó con la participación de 6 centros españoles.

Referencias
1. Papadimitrakopoulou V, et al. Randomised Phase III study of osimertinib vs platinum-pemetrexed for EGFR T790M-positive advanced NSCLC (AURA3). Presented at 17th World Conference on Lung Cancer hosted by the International Association for the Study of Lung Cancer. December 2016. http://library.iaslc.org/virtual-library-search?product_id=6&author=&category=&date=2016-12-06&session_type=Plenary&session=&presentation=&keyword=osimertinib
2. Oxnard GR, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumorsharboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011 March 15;17(6):1616-1622.
3. Li W, et al. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer. 2014 Jun;84(3):295-300.
4. National Institutes of Health. Adult Central Nervous System Tumors Treatment–Health Professional Version (PDQ®) Metastatic Brain Tumors. http://www.cancer.gov/types/brain/hp/adult-brain-treatment-pdq. Accessed May 2017.
5. Ficha técnica Tagrisso. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004124/WC500202022.pdf
6. TAGRISSO™ (osimertinib) approved in EU as first-in-class treatment for patients with EGFR T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer. Disponible en: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/tagrisso-osimertinib-approved-in-eu-as-first-in-class-treatment-for-lung-cancer-03022016.html#!
7. Informe SEOM: las cifras del cáncer en España 2018.
8. Dosier de producto Tagrisso.
9. Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Eng J Med 2017;376(7):629-640.
10. Yu H, et al. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR- Mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res. 2013;19:8 2240-47
11. Preeusser M, et al. Brain metastases: Pathobiology and Emerging Targeted Therapies. Acta Neuropathol. 2012;123:205-222.
12. Mok T, et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: data from a randomized Phase III trial (AURA3). Submitted Abstract 9005 [Oral presentation]. Presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2-6 June 2017, Chicago, USA.
13. Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12
14. Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89
15. Mok TS, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947–957.
16. Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation- positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2012;13:239–46.
17. Sharma SV, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:169-181.