Redacción Farmacosalud.com

El asma grave constituye un síndrome heterogéneo con múltiples variantes clínicas. En la actualidad, se considera que establecer el fenotipo de asma en los pacientes con asma grave no controlada, a diferencia de las formas menos graves de la enfermedad, constituye parte de la acción diagnóstica o evaluativa a realizar en dichos enfermos, pues puede conllevar un tratamiento diferencial.

Actualmente, en el asma grave se han podido identificar al menos 4 fenotipos/endotipos razonablemente bien definidos, atendiendo a la historia natural, patobiología, clínica, función pulmonar y a la respuesta terapéutica. No obstante, “este concepto es dinámico y puede variar en el futuro en base a nuevos hallazgos. El interés de identificar estos subtipos o perfiles de asmáticos reside en la posibilidad de establecer un tratamiento más dirigido o personalizado a las características de los pacientes”, indica la doctora Alicia Padilla, neumóloga del Hospital Costa del Sol de Marbella (Málaga).

Cuatro fenotipos/endotipos de asma grave

• Asma alérgica grave: Supone un 40-50% del asma grave y tiene una base atópica, orquestada por la activación de las células T helper tipo 2 (Th2), la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 y el cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la producción de IgE. Cursan con un patrón inflamatorio eosinofílico puro o mixto (eosinofilia y neutrofilia) en el esputo.

• Asma eosinofílica de inicio tardío: Supone algo más del 25% del asma grave y se caracteriza por la presencia de eosinófilos en biopsias bronquiales y esputo, a pesar de tratamiento con dosis altas de glucocorticoides. Puede cursar con rinosinusitis crónica y pólipos nasales. Un subgrupo desarrolla intolerancia a los AINE y, por tanto, enfermedad respiratoria exacerbada por el ácido acetilsalicílico (EREA).

• Asma asociada a obesidad: Afecta mayoritariamente a mujeres con un índice de masa corporal elevado. Presentan exacerbaciones frecuentes y muchos síntomas, pero con una función pulmonar poco alterada. Los mecanismos propuestos son múltiples: factores inmunoinflamatorios, hormonales, mecánicos, déficit de vitamina D y presencia de otras comorbilidades, como el síndrome de apnea-hipopnea del sueño o el reflujo gastroesofágico.

• Asma neutrofílica: Se asocia a un aumento de la metaloproteasa de la matriz MMP-9 en el lavado broncoalveolar y se puede acompañar de limitación crónica del flujo aéreo con importante atrapamiento. Pueden existir antecedentes de tabaquismo y los glucocorticoides son poco eficaces.

Dos variedades de asma grave no controlada

“El asma grave es aquella que requiere múltiples fármacos y a altas dosis para mantener el control, o aquella que permanece mal controlada a pesar de estos escalones de tratamiento. Por otro lado, el asma grave no controlada se define como la enfermedad asmática que persiste mal controlada pese a recibir tratamiento en el último año con una combinación de broncodilatador de larga duración y corticoides inhalados a dosis elevadas, o bien glucocorticoides orales durante al menos 6 meses”, explica Padilla.

De acuerdo con la Guía Española del Manejo del Asma (GEMA), el término asma grave no controlada (AGNC) aglutina dos variedades:

• Asma difícil de tratar. Es el AGNC por causas externas a la propia enfermedad. Básicamente por la baja adherencia al tratamiento, la presencia de comorbilidades, los agravantes y la exposición a desencadenantes.
• Asma refractaria al tratamiento. Son el resto de casos de AGNC en los que, tras descartar los factores externos de un asma de difícil control, la enfermedad sigue sin estar controlada por la respuesta parcial al tratamiento.

“A pesar de la existencia de tratamientos eficaces y ampliamente disponibles, así como de directrices uniformes de manejo, lograr el control del asma sigue siendo un reto permanente para muchos pacientes. De hecho, los estudios apuntan que más del 50% de los pacientes con asma no están controlados, incluso aunque sigan tratamiento de mantenimiento con una combinación de corticosteroide inhalado más un agonista beta-2 de acción prolongada de forma regular”, señala la doctora.

Deterioro de la calidad de vida

Por otro lado, diversos estudios han encontrado que los asmáticos tienen un deterioro en la calidad de vida. Las alteraciones de la función respiratoria en estos pacientes repercuten de forma directa e indirecta sobre este concepto existencial. Por una parte, constituyen los mecanismos responsables de la disnea que limita y deteriora su capacidad física y, por otra, los conduce al sedentarismo, causante de debilidad y atrofia muscular. Estos dos últimos condicionantes son responsables de fatigabilidad muscular, síntoma frecuente en estos enfermos, tan importante como la disnea y a su vez un factor limitante de la capacidad de ejercicio.

“A estos síntomas -afirma la experta- se asocian frecuentemente estados depresivos y de ansiedad, derivados de la limitación física”. Debido a los altos porcentajes de mal control en el asma, junto al deterioro de la calidad de vida de estos pacientes y al impacto económico de la enfermedad, se buscan nuevas alternativas terapéuticas. Según la neumóloga, “actualmente las opciones más prometedoras de los nuevos tratamientos para el asma grave no controlada están representadas por las terapias biológicas, en particular los anticuerpos monoclonales frente a dianas selectivas”.

Los anti IL-5, indicados para el asma grave eosinofílica no controlada

Hoy en día hay comercializados en España dos anticuerpos monoclonales (mAb) anti IL-5 para el tratamiento del asma grave eosinofílica no controlada: son el mepolizumab y el reslizumab. A juicio del doctor Juan Luis García Rivero, médico del Servicio de Neumología del Hospital Comarcal de Laredo (Cantabria), “estamos viviendo una revolución en el tema de los tratamientos con los anticuerpos monoclonales, pero no sólo a nivel del asma, sino también a nivel de patologías reumatológicas e incluso patologías oncológicas”.

En su práctica clínica habitual, García Rivero utiliza los anti IL-5 en pacientes con un asma de inicio tardío, pacientes en los que la alergia no les produce mucha sintomatología, con unos Prick o bien negativos o con una positividad leve, sujetos con bastante eosinofilia, por encima de 300, y asmáticos que, “aunque hayan sido alérgicos”, han tenido “una respuesta débil o parcial a los anti IgE”.

Alternativas para el solapamiento entre asma alérgica y asma eosinofílica

A la hora de tratar aquellos casos en que se da un solapamiento entre un asma grave alérgica y un asma grave con rasgos eosinofílicos, el doctor García Rivero apela al algoritmo consensuado en el Foro Autonómico del Asma. De entrada, cabe decir que para tratar el asma puramente alérgica sin eosinofilia procede aplicar un anti IgE, mientras que en pacientes eosinofílicos sin rasgos clínicos ni inflamatorios de alergia se imponen los fármacos anti-interleuquina-5.

Para los asmáticos que comparten ambas características -clínica Prick positivo e IgE alta y que además tienen eosinofilia-, se dispone de alternativas terapéuticas, de tal manera que “se van a tener en cuenta los niveles de IgE”, señala. De acuerdo con el neumólogo del Hospital Comarcal de Laredo, en aquellos pacientes con clínica alérgica que presentan un Prick positivo, con una IgE entre 30 y 1.500, el factor determinante serán los niveles de IgE, es decir, entre 30 y 75 existe la opción de escoger o bien entre los “anti IL-5, o bien, en este caso, Omalizumab”. Y en los pacientes que tienen una IgE por encima, parece que hay consenso a la hora de elegir un anti IgE, y “en el caso de que no haya una buena respuesta al tratamiento o haya una respuesta parcial”, existe la opción de poder utilizar los anti IL-5, precisa.

Tendencia creciente a la medicina personalizada en asma

Según la doctora Padilla, se tiende cada vez más a una medicina personalizada frente al asma: “Debemos tener en cuenta que los nuevos anticuerpos monoclonales actúan sobre vías patogénicas específicas y, por lo tanto, debería determinarse el perfil individual de alteraciones fisiopatológicas predominante en cada paciente para prescribir el tratamiento más adecuado en cada caso. Por ello, el éxito de estos nuevos tratamientos dirigidos pasa por identificar correctamente a los pacientes que más se beneficiarán de ellos”.

Idealmente esto podría conseguirse mediante el uso de biomarcadores fácilmente medibles. Así, se ha descrito la asociación entre el recuento de eosinófilos en sangre y la respuesta clínica al tratamiento anti-IL5 en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave, “por lo que la eosinofilia en sangre es el marcador que actualmente se utiliza para valorar si un paciente asmático sería candidato a un tratamiento anti IL-5”, detalla Padilla.

En opinión de García Rivero, con el paso del tiempo se darán las condiciones para administrar con seguridad estas nuevas opciones terapéuticas, hasta el extremo de que se logrará “perder el miedo al uso de los anticuerpos monoclonales en asma”. En el futuro también habrá, “probablemente”, una disminución de los efectos secundarios y se aprenderá a medir mejor “la eficacia de este tipo de fármacos", vaticina el facultativo, quien añade que si un medicamento no respondiera “lo suficiente” se dispondrá de alternativas, si bien se necesitará “saber qué perfiles de pacientes van a responder mejor” a las terapias. El especialista cree que esos conocimientos sobre los perfiles de asmáticos y la capacidad de respuesta terapéutica también se consolidarán con el paso del tiempo.

Para el doctor García Rivero, la existencia de más alternativas de tratamiento redundará en un ahorro para los servicios de salud. Además, según comenta, “probablemente en el futuro también tengamos más claro que el asma grave necesita ser tratada de una manera multidisciplinar”, mediante la participación de los servicios de Neumología, Alergología, Enfermería y Atención Primaria.