Redacción Farmacosalud.com

El grupo de investigación en cáncer de mama SOLTI ha presentado este año en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio los resultados de varios ensayos clínicos que demuestran el papel destacado del grupo cooperativo en la investigación internacional de cáncer de mama. El San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) es uno de los foros más destacados a nivel mundial centrado exclusivamente en la presentación de novedades en el tratamiento del tumor mamario, que reúne en a más 7.500 profesionales de 90 países diferentes. En la edición de este año, SOLTI ha presentado como ‘late breaking abstract’ los resultados del ensayo PATRICIA, el primero que evalúa la eficacia de la combinación de palbociclib (un inhibidor de CDK) y trastuzumab (una terapia anti-HER2) en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo con o sin receptores hormonales positivos en cáncer de mama metastásico, para evaluar el impacto de esta combinación en la supervivencia libre de progresión de estas pacientes.

Como explica la Dra. Eva Ciruelos, presidenta de SOLTI e investigadora principal de este estudio, se ha realizado una primera etapa del ensayo hasta la realización de un análisis intermedio para evaluar si las mujeres que reciben este tratamiento tienen una supervivencia libre de progresión superior a seis meses y valorar así la continuación del ensayo clínico en una segunda etapa con una población mayor de pacientes. Dentro de las pacientes que en este análisis intermedio superaron la supervivencia libre de progresión a los seis meses, se ha identificado un subgrupo de pacientes que coincide con las que presentan el subtipo luminal, caracterizadas según el test PAM50. “En esta primera etapa del estudio hemos observado respuestas en pacientes con mal pronóstico, que acumulaban ya varias líneas de tratamiento previas. Estamos hablando de pacientes en tercera, cuarta o incluso quinta línea de tratamiento en las que la supervivencia libre de progresión es de cuatro meses y que, gracias a este tratamiento están viendo extendido significativamente este periodo”, explica la doctora para destacar la importancia de los resultados presentados.

Presentados los primeros resultados obtenidos en 30 pacientes
De momento, añade, se trata de una muestra pequeña, ya que en el congreso se han presentado los primeros resultados obtenidos en 30 pacientes, únicamente de aquellas con tumores con receptores hormonales y HER2-positivos. “Pero la importancia del ensayo radica también en sus objetivos traslacionales, porque gracias a la caracterización molecular hemos podido observar un subgrupo de pacientes que presentan especialmente buenos resultados”.

Palbociclib, el medicamento en evaluación que en este ensayo se añade a trastuzumab, es un inhibidor de CDK, una estrategia terapéutica en la que actualmente se han puesto grandes esfuerzos en la investigación por su papel en el control del ciclo celular. De hecho, uno de los grandes objetivos de la investigación del cáncer de mama en la actualidad consiste en tratar de identificar un biomarcador positivo capaz de predecir la respuesta a los inhibidores CDK4/6, algo que el ensayo PATRICIA podría ayudar a descifrar. “En este ensayo estamos viendo que, tras analizar múltiples variables, entre ellas el subtipo intrínseco y variables clínicas como el tamaño del tumor o la línea de tratamiento, solo el subtipo intrínseco se asocia a una mejor supervivencia libre de enfermedad. Esto abre la puerta a que sea un biomarcador predictivo de respuesta al palbociclib en combinación con terapia anti-HER2”, explica la doctora.

Descritos unos mecanismos que provocan resistencia al tratamiento

La inducción de la ciclina B1, una enzima básica en el proceso de división celular, puede convertirse en un marcador de resistencia a uno de los principales tratamientos de cáncer de mama HER2 positivo, el trastuzumab-emtansina (T-DM1). Así lo indican los resultados de un estudio[1] liderado por el Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar (Barcelona), publicados en la revista ‘Clinical Cancer Research’. En el estudio también han participado el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, el Hospital Clínico Universitario de Valencia y el Hospital Universitario Vall d'Hebron (Barcelona) y el Centro de Investigación en Cáncer de Salamanca.

El T-DM1 es, en estos momentos, el principal tratamiento de segunda línea en el cáncer de mama HER2 positivo. Se trata de una terapia dirigida al tumor, que se basa en la combinación del anticuerpo trastuzumab con el agente quimioterápico DM1, que interfiere el proceso de división celular. “Este innovador tratamiento es un tipo de ‘caballo de Troya’ que, gracias al anticuerpo trastuzumab, lleva la quimioterapia de manera selectiva al interior de la célula tumoral HER2 positiva. Esto hace que sea un tratamiento bien tolerado por las pacientes, mucho más que la quimioterapia tradicional”, explica el investigador principal del estudio, el Dr. Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar y director del Programa de investigación en cáncer del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM).

La enzima ciclina B1, básica en el proceso de mitosis
A pesar de su efecto positivo, el T-DM1 no funciona en la mitad de los casos y, como explica el Dr. Albanell, "en el otro 50%, al cabo de un tiempo, deja de funcionar". Además, no hay ninguna prueba que permita predecir la creación de resistencia al tratamiento en pacientes con este tipo de cáncer. Uno de los aspectos clave para el éxito del tratamiento con T-DM1 es su capacidad para hacer que la célula tumoral genere la enzima ciclina B1, básica en el proceso de mitosis. Sus niveles elevados son un requisito para provocar la muerte celular o apoptosis, y, así, se elimina el tumor. En los casos en los cuales se genera resistencia a este tratamiento, el estudio ha demostrado que la célula no genera la ciclina B1 en respuesta al T-DM1. Esto lleva a los investigadores a apuntar que un estudio farmacodinámico centrado en este factor puede ayudar a identificar de manera precoz a los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento.

Para comprobar el papel de la ciclina B1 en la generación de resistencia al T-DM1, los investigadores trabajaron con cuatro líneas de células cancerosas HER2 positives. En tres de ellas consiguieron desarrollar in vitro resistencia al tratamiento, comprobando cómo en estos casos el medicamento no provocaba la generación de la ciclina B1. Este efecto también se comprobó en 18 muestras de pacientes con este tipo de cáncer. El Dr. Albanell apunta que estos resultados permiten afirmar que "hemos descrito un mecanismo de resistencia que investigaremos en un estudio prospectivo clínico multicéntrico con medio centenar de pacientes tratadas en diferentes hospitales del Estado". Además, "en este estudio incluiremos, a parte de la ciclina B1, una serie de análisis genómicos en tumor y en biopsia líquida". El estudio se hará con el Grupo GEICAM de investigación en cáncer de mama y tiene como objetivo identificar qué pacientes responden de entrada al tratamiento y cuáles son resistentes. También se buscarán las causas que provocan la progresión de la enfermedad y nuevas dianas terapéuticas.

La respuesta a trastuzumab podría estar regulada por miR-26a y miR-30b
Por otro lado, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) en el Instituto de Investigación INCLIVA de Valencia, Hospital del Mar de Barcelona, y de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid han descrito uno de los mecanismos responsable de la resistencia a trastuzumab, tratamiento más habitual y estandarizado para las pacientes de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El estudio[2] es fruto de la colaboración de los grupos liderados por Ana Lluch, Joan Albanell y Federico Rojo, y ha sido publicado en ‘Scientific Reports’.

El trastuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la diana HER2 y comercializado como Herceptin, es el tratamiento actual para cáncer de mama HER2 positivo (HER2+). Si bien se trata de un tumor agresivo, existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, y otro grupo de pacientes que presenta resistencia a corto o largo plazo a este tipo de tratamiento. Recientemente, los microRNAs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.

Efecto de trastuzumab en sensibilidad y resistencia
El trabajo se ha realizado con tres tipos de células: sensibles al tratamiento de trastuzumab, con resistencia innata, y unas terceras que desarrollaron la resistencia tras el tratamiento, reproduciendo los tipos de pacientes que se encuentran en la clínica. El estudio preclínico confirma que dos micro-RNAs, miR-26a y miR-30b, intervienen en la respuesta del organismo al tratamiento con trastuzumab. Se ha observado que éstos aumentan tras el tratamiento en las células sensibles pero no en las resistentes. Se producía también un incremento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b provocando una mayor cantidad de células en la fase G1/G0 del ciclo celular y un mayor número de células apoptóticas, efecto que se veía disminuido al reducir la expresión de micro-RNAs.

Se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en las células sensibles de manera análoga a los micro-RNAs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. Esto no sucedió en las células resistentes al fármaco. Las células con resistencia adquirida presentaban un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento. Los resultados del silenciamiento de CCNE2 mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares y cuando se combinaba con trastuzumab las células con resistencia adquirida se comportaban de manera muy similar a células sensibles.

Por lo tanto, se puede concluir que el mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab, dado que la inhibición de este gen es capaz de revertir la resistencia adquirida. Según ha avanzado los investigadores, la segunda fase del estudio se realizará con muestras tumorales. "Diseñar moléculas que bloqueen la expresión del gen CCNE2 en pacientes HER2 podría ser una estrategia terapéutica para aportar esperanza para los casos que desarrollen resistencias".

Referencias
1. MohammadA Sabbaghi, Gabriel Gil-Gómez, Cristina Guardia, Sonia Servitja, Oriol Arpí, Sara García-Alonso, SilviaMenendez, Montserrat Arumi-Uria, Laia Serrano, Marta Salido, Aura Muntasell, Maria Martínez-García, Sandra Zazo, CristinaChamizo, Paula González-Alonso, Juan Madoz-Gúrpide, Pilar Eroles, Joaquin Arribas, Ignasi Tusquets, Ana Lluch, AtanasioPandiella, Federico Rojo, Ana Rovira and Joan Albanell. “Defective Cyclin B1 Induction in Trastuzumab-emtansine (T-DM1) Acquired Resistance in HER2-positive Breast Cancer”. Clin Cancer Res November 14 2017 23 (22) 7006-7019; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-0696

2. Tormo E, Adam-Artigues A, Ballester S, Pineda B, Zazo S, González-Alonso P, Albanell J, Rovira A, Rojo F, Lluch A, Eroles P. “The role of miR-26a and miR-30b in HER2+ breast cancer trastuzumab resistance and regulation of the CCNE2 gene”. Sci Rep. 2017 Jan 25;7:41309. doi: 10.1038/srep41309. PMID:28120942