Las tiopurinas (azatioprina y mercaptopurina) son fármacos que se utilizan en el tratamiento de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y son capaces de obtener una remisión duradera y además con un bajo coste económico en un porcentaje de pacientes. No obstante, algunos pacientes experimentan efectos secundarios que limitan su utilización. En el documento de Recomendaciones del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) sobre el uso de tiopurinas en la enfermedad inflamatoria intestinal se realiza una amplia revisión de sus principales indicaciones, así como de aspectos prácticos de seguridad, eficacia y modo de empleo.
Doctor Fernando Bermejo
Fuente: Dr. Bermejo / Hospital de Fuenlabrada
Las tiopurinas son fármacos eficaces para mantener la remisión clínica en personas con Enfermedad de Crohn (EC) y Colitis Ulcerosa (CU) y también logran la remisión endoscópica en un porcentaje de estos enfermos. El mantenimiento de la remisión de la CU o EC es la principal indicación del tratamiento con tiopurinas en monoterapia, principalmente en pacientes con enfermedad corticodependiente (en los que tras lograr la remisión del brote, la EII recidiva durante el descenso de la dosis de esteroides o en los meses posteriores a la finalización de la terapia esteroidea). Otro escenario clínico en el que las tiopurinas son útiles como terapia de mantenimiento es el del brote grave de CU resistente a corticoides, tras obtener la remisión con ciclosporina, en pacientes que no recibían tratamiento de mantenimiento previo con tiopurinas. Asimismo, las tiopurinas son fármacos eficaces en la prevención de la recurrencia postquirúrgica en la EC, como demuestran estudios como el realizado por López-Sanromán y colaboradores, promovido por GETECCU, en el que no observaron diferencias en la tasa de recurrencia endoscópica a las 54 semanas entre adalimumab y azatioprina, asociados ambos a un curso de metronidazol los primeros 3 meses tras la cirugía. Por último, su empleo en terapia combinada junto a biológicos, sobre todo anti-TNF, es una estrategia habitual para optimizar la eficacia de estos fármacos disminuyendo su inmunogenicidad.
Por otra parte, aunque las tiopurinas tienen cierta eficacia en la enfermedad perianal, no son los fármacos de elección en las fístulas complejas en EC en las que los anti-TNF constituyen el tratamiento de primera línea. Asimismo, en la EC existe controversia acerca de si las tiopurinas se deben emplear de manera precoz, es decir, en los primeros meses después del diagnóstico. El estudio español AZTEC en población adulta concluyó que el tratamiento precoz con azatioprina no era superior al placebo en pacientes con EC no complicada de reciente diagnóstico. El estudio francés RAPID tampoco demostró que el tratamiento precoz con azatioprina fuera superior al manejo convencional en pacientes con EC de reciente diagnóstico con alto riesgo de desarrollar enfermedad incapacitante. El manejo convencional con rápida introducción de los inmunomoduladores cuando la enfermedad presenta criterios de corticodependencia resulta más adecuado.
Al plantearnos el inicio de un tratamiento inmunosupresor, la estrategia de coprescripción de tiopurinas y 5-aminosalicilatos (mesalazina, sulfasalazina) en CU corticodependiente no parece que sea superior a la monoterapia con tiopurinas. Un aspecto debatido es la posibilidad de suspensión del tratamiento en pacientes con enfermedad controlada. A este respecto podemos afirmar que no resulta aconsejable de forma general la retirada del tratamiento con tiopurinas en los pacientes con buen control de la EII con estos fármacos debido al alto riesgo de recidiva de su enfermedad.
Antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas se recomienda revisar el cumplimiento del calendario vacunal y determinar la serología del VHB y varicela-zoster. En caso de que el paciente no tenga anticuerpos contra alguno de ellas, se recomienda proceder a la vacunación. En caso de pacientes con antígeno HBs positivo de la hepatitis B, es imprescindible iniciar tratamiento antiviral 2 semanas antes de iniciar las tiopurinas, manteniéndose mientras el enfermo siga bajo dicho tratamiento y hasta 6 meses tras una eventual suspensión del inmunomodulador.
Autor/a: George Hodan
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La determinación de la actividad tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima implicada en el metabolismo de las tiopurinas, con el fin de prevenir la aplasia medular precoz en el 0,3% de individuos que presenten actividad deficitaria, no es imprescindible para iniciar tratamiento con tiopurinas. No obstante, en caso de que se disponga de esta posibilidad, ésta permitirá una mayor seguridad inicial del tratamiento.
La dosis adecuada en el tratamiento de la EII es 2,5 mg/Kg/día para azatioprina y de 1,5 mg/Kg/día para mercaptopurina, en toma única de la dosis completa desde el inicio.
El 30-40% de pacientes no responderá al tratamiento y un 10-20% no tolerará el tratamiento por efectos adversos. Algunos efectos adversos son idiosincrásicos (intolerancia digestiva, pancreatitis, fiebre, artromialgias, exantema y algunos casos de hepatotoxicidad). Otros son dosis-dependientes (mielotoxicidad y otros tipos de hepatotoxicidad). Los efectos adversos idiosincráticos suelen aparecer al inicio del tratamiento con tiopurinas, siendo la intolerancia digestiva el más frecuente. Las pancreatitis agudas suelen ser leves. Algunos efectos adversos dosis-dependientes, como la mielotoxicidad o la hepatotoxicidad, pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, lo que obliga a realizar controles analíticos periódicos durante el mismo, que deben incluir un hemograma y una bioquímica con perfil hepático. Otros efectos adversos potenciales son las infecciones, en ocasiones graves.
Algunos efectos adversos pueden manejarse con medidas como la reducción de la dosis, el fraccionamiento de la misma, el cambio de azatioprina por mercaptopurina, o combinar dosis bajas de azatioprina con alopurinol y determinar metabolitos antes de descartar su uso. Los cuadros de pancreatitis y el síndrome febril precisan la suspensión definitiva del tratamiento con tiopurinas.
El tratamiento con tiopurinas se ha relacionado con el incremento del riesgo de tumores de piel diferentes al melanoma, trastornos linfoproliferativos, fundamentalmente linfomas no Hodgkin, y tumores del tracto urinario. Se debe tener en cuenta este riesgo cuando se prescribe tratamiento con tiopurinas en pacientes de edad avanzada. Se recomienda a los enfermos limitar la exposición solar y utilizar protección solar de forma rutinaria. La primoinfección o reactivación por el virus de Epstein-Barr se ha relacionado con la aparición de linfomas en pacientes expuestos a tiopurinas. Asimismo, se recomienda la retirada definitiva de las tiopurinas ante el diagnóstico de linfoma y su suspensión temporal en caso de cáncer invasivo, individualizando junto con Oncología la reintroducción de esta terapia, teniendo en cuenta el riesgo de recurrencia del tumor y las alternativas de tratamiento de la EII.
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Las tiopurinas son fármacos seguros en la concepción, gestación y lactancia, aspectos que deben ser conocidos por todos los profesionales sanitarios para evitar una suspensión inadecuada del tratamiento, y las posibles consecuencias de ello con aparición de brotes de EII durante la gestación que pueden propiciar daño fetal. El tratamiento con estos fármacos no se asocia a efectos adversos en el recién nacido ni a una peor calidad del esperma del varón.
Por último, indicar que la determinación de metabolitos de tiopurinas puede ser de ayuda en algunas situaciones como la sospecha de falta de adhesión o enfermos infratratados, y en caso de hepatoxicidad o mielotoxicidad. El cotratamiento de tiopurinas a dosis bajas y alopurinol, monitorizado por niveles de metabolitos, puede ser una opción en pacientes hipermetiladores que desarrollan hepatotoxicidad o presentan falta de respuesta al tratamiento, aunque su uso está poco extendido. La terapia combinada de tiopurinas con Anti-TNF (especialmente infliximab) disminuye la inmunogenicidad y se asocia a una mayor eficacia del tratamiento biológico, aunque la potencial toxicidad de la terapia combinada es superior a la de la monoterapia con dichos fármacos.
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