Redacción Farmacosalud.com

¿Aquel fármaco que protege de otros fármacos… también necesita ser ‘controlado’ por otras moléculas o bien es seguro por sí solo? En el caso de la cilastatina, el primer nefroprotector descubierto (preserva el riñón de la toxicidad de otros fármacos), por ahora es considerado un medicamento de confianza, tal y como viene a decir a través de www.farmacosalud.com el doctor Alberto Tejedor, director del Laboratorio de Nefrología Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid): “Lo que sí sabemos es que la cilastatina está clasificada por las agencias reguladoras como un fármaco seguro. Tenga en cuenta que cuando se utilizaba asociada al antibiótico imipenem en los años 90, se utilizó en todo tipo de pacientes. Hemos tenido ocasión de llevar a cabo y publicar un meta-análisis sobre los cinco estudios realizados en el mundo en humanos con trasplantes de órganos (riñón, corazón, corazón-pulmón y médula ósea) en los que se estudiaba la toxicidad renal del inmunosupresor ciclosporina en presencia y en ausencia de imipenem-cilastatina: con cilastatina el fracaso renal se reducía a la mitad y la necesidad de diálisis en más de un 70%, y no se observaron más efectos secundarios”.

Así las cosas, un grupo de investigadores del Hospital Gregorio Marañón ha descubierto que la cilastatina actúa como protector para el riñón frente a la toxicidad de otros medicamentos, convirtiéndose así en el primer nefroprotector conocido en el mundo que ayuda a prevenir el fracaso renal agudo, que en más del 40% de los casos está generado por efectos secundarios de tratamientos médicos y farmacológicos. El Hospital Gregorio Marañón ya ha realizado todos los ensayos preclínicos pertinentes y ha publicado los estudios en revistas científicas internacionales que avalan los resultados. Los investigadores continúan trabajando junto a la empresa biofarmacéutica Spherium Biomed, a favor de quien se ha licenciado la patente, para poder hacer llegar el fármaco a la práctica clínica, informa dicho centro hospitalario.

Fracaso renal agudo: el riñón pierde la capacidad de eliminar desechos
Los riñones filtran unos 200 litros de sangre al día para producir hasta dos litros de orina. Con este proceso se eliminan los desechos del organismo (urea, ácido úrico, creatinina, potasio, fósforo) a través de un complejo sistema que incluye mecanismos de filtración, reabsorción y excreción. Cuando falla el riñón en lo que se denomina 'fracaso renal agudo', se pierde la capacidad de eliminar estos desechos, lo que puede causar una enfermedad crónica o incluso la muerte. La insuficiencia renal aguda es recurrente y complicada debido a su aparición como efecto secundario no sólo de patologías crónicas, principalmente diabetes, sino también como resultado de tratamientos farmacológicos y médicos que solían ser considerados como seguros.

Tejedor, que ha coordinado a los investigadores que han descubierto las propiedades nefroprotectoras de la cilastatina, valora como uno de los hechos más relevantes de este hallazgo la nula interferencia de la cilastatina sobre los tratamientos ante los cuales protege al riñón, especialmente los citotóxicos (utilizados para el cáncer), los inmunosupresores, los antibióticos o los usados para el tratamiento del VIH, considerados los de mayor toxicidad para el riñón. Esto se debe, explica, a que la cilastatina actúa desde el exterior uniéndose a una proteína presente en la membrana de las células (la dehidropeptidasa renal), lo que frena la muerte de las células renales habitualmente dañadas por los citados tratamientos.

“Las células renales, al morir, mandan mensajes a sus células vecinas, a las que pueden inducir también a su desaparición. Gracias a la intervención de la cilastatina, la que denominaríamos como molécula de la muerte más el receptor de la muerte, no se unen”, detalla Tejedor en un comunicado de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) Sin la aplicación de este tratamiento, las células mueren, descaman el túbulo proximal y provocan los daños vinculados al fracaso renal agudo. Con la cilastatina, la denominada molécula de muerte pasaría a ser eliminada directamente por la orina sin interferir en el correcto funcionamiento renal.

Una molécula de diseño que se utilizó por vez primera en los 90
La cilastatina es una molécula de diseño que se utilizó por vez primera en los años 90 para evitar que el riñón destruyese un antibiótico que debía ser útil para las infecciones de orina. Dicho antibiótico, imipenem, pasaba a la orina pero una proteína de la superficie de las células renales lo destruía. La cilastatina se une a esa proteína y la bloquea. “Lo que nosotros hemos descubierto es que la unión de cilastatina a la superficie de la célula se produce justo al lado de dónde se unen otras moléculas que son esenciales para extender las señales de muerte. Cuando un fármaco tóxico para el riñón lesiona una de sus células fabrica moléculas que envía a las células vecinas para que mueran ‘por si acaso’. Si las células vecinas tienen cilastatina, el mensaje de muerte no consigue su objetivo”, explica el experto.

Otro de los aspectos más importantes encontrados de la mano de esta investigación es la supresión de respuesta inflamatoria ante la aparición de fracaso renal agudo. “Al quedar bloqueada la muerte de células renales no se generan mensajes que atraen a células inflamatorias. Representa un cambio de paradigma frente a lo que conocemos que hasta ahora sucede”. En este sentido, cabe destacar que gracias a la intervención de la cilastatina se consigue también que las células renales que han conseguido quedar vivas del efecto del fracaso renal agudo no se vuelvan cicatriciales.

La cilastatina protege al riñón en más de un 80% de los casos frente a la toxicidad de fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de ciertos cánceres, trasplantes o infecciones, como por ejemplo antibióticos, medicamentos quimioterápicos, analgésicos, etc. Por lo que respecta al 20% restante de casos en los que la molécula no es tan efectiva, Tejedor explica lo siguiente: “Cuando hemos estudiado en nuestro laboratorio todos los fármacos capaces de producir daño renal en la clínica, hemos visto que en un pequeño grupo la señalización de muerte se produce por más de un mecanismo. En ellos, cilastatina bloquea una de la vías, la principal, pero no modifica la otra, por lo que en estos fármacos sí se produce progresión del daño renal, aunque menos de lo habitual”. Actualmente ya se están preparando unos ensayos clínicos que permitirán comprobar la eficacia de la cilastatina como nefroprotector en los diferentes perfiles de enfermos (adultos, pediátricos, con comorbilidades, etc).

Hasta donde se sabe, la cilastatina como nefroprotector “no estaría contraindicada”
Uno de los fármacos sobre los que la nueva molécula nefroprotectora actúa a conciencia es el cisplatino, que es un medicamento muy útil en oncología (sarcomas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, linfomas, tumor de células germinales) pero cuya enorme potencia causa daño renal, por lo que a menudo no es posible completar ni mejorar los tratamientos para un tumor. En cambio, si la cilastatina se combina con el cisplatino, no hay muerte celular en los riñones. “Hasta donde sabemos”, precisa el especialista, la cilastatina como nefroprotector “no estaría contraindicada. En muchos casos, sería necesaria su administración sólo con la dosis del fármaco. En el caso del cisplatino, se da una sola dosis de cisplatino al inicio del ciclo, y el cisplatino deja de ser activo a los 30-40 minutos. Pero su efectividad sobre el tumor y su daño sobre el riñón se siguen observando días después de que no haya cisplatino activo en el organismo. Una sola dosis de cilastatina administrada con el cisplatino en modelos animales evita la toxicidad renal prolongada en el tiempo del mismo”.

El reciente descubrimiento en ensayos preclínicos de la efectividad de la cilastatina como nefroprotector representa “el principal avance en la historia del abordaje del fracaso renal agudo”, algo que también ha permitido “tener un conocimiento más completo” de cómo sucede este problema renal y de qué forma se puede bloquear “el incremento del riesgo cardiovascular y la progresión hacia fracaso renal crónico” vinculados al mismo, sostiene Tejedor. “El fracaso renal agudo -detalla- complica el 3.5-7% de los ingresos hospitalarios, y tiene una mortalidad muy variable según el servicio del hospital donde aparece. En los servicios donde los pacientes están más graves, la mortalidad atribuible al fracaso renal supera al 50%. Somos un pequeño grupo de investigadores dentro de un hospital público, y tenemos que llevar a cabo nuestra investigación en el tiempo libre que nos queda después de atender a los pacientes, por las tardes y en los fines de semana. En estas condiciones, entendemos que el objetivo de nuestra investigación tiene que ir dirigido a aliviar los problemas que mejor conocemos y que más golpean a la gente en nuestro entorno”.

“La financiación que recibimos para cubrir los gastos de reactivos y material de laboratorio, aunque modesta, proviene toda de fuentes públicas, universitarias o de organizaciones sin ánimo de lucro, por lo que entendemos que estamos en deuda con nuestros ciudadanos. Si nuestra investigación sirve para que un solo paciente sobreviva a un fracaso renal, o pueda prolongar o completar su tratamiento antitumoral, antibiótico o antirretroviral, o las secuelas de su fracaso renal agudo sobre su salud cardiovascular resulten minimizadas, no nos habremos esforzado en vano. Nuestro hallazgo hace que entendamos mejor la progresión del fracaso renal agudo y abre las puertas al ensayo de moléculas nuevas que puedan ser útiles a nuestros pacientes”, argumenta el director del Laboratorio de Nefrología Experimental del Hospital Gregorio Marañón.

“Un punto de inflexión en el abordaje del fracaso renal agudo”
A la espera de comenzar los ensayos clínicos, el equipo del doctor Tejedor ya ha comenzado a trabajar en otras líneas de investigación diferentes. Una de ellas pasa por conocer en detalle la morbimortalidad asociada a posibles consecuencias cardiovasculares tras superar un fracaso renal agudo y en la que tienen injerencia el inflamasoma, un complejo multiproteico responsable de la activación de los procesos inflamatorios. Asimismo, este grupo de expertos pondrá en marcha una línea de investigación centrada en el fracaso renal agudo no asociado a tratamiento farmacológico, como el derivado del paludismo, muy habitual en África.

Los resultados presentados por el equipo de Tejedor en relación a los beneficios de la cilastatina como nefroprotector representa “una gran noticia para nuestra especialidad a nivel internacional, ya que nos va a permitir dar respuesta satisfactoria a un problema que afecta en torno a un 7% de las personas que ingresan en un hospital y a entre el 36%-67% de los pacientes críticos, por lo que vamos a conseguir mejorar la morbimortalidad y calidad de vida de los pacientes, lo cual ayuda a la sostenibilidad del SNS al reducir también las estancias hospitalarias o los ciclos de tratamiento”, explica María Dolores del Pino, presidenta de la S.E.N. Asimismo, a su juicio esta noticia supone también un hecho de profunda satisfacción y orgullo para la nefrología española, puesto que “han sido compañeros nuestros los responsables de este importante avance que, sin lugar a dudas, va a marcar un punto de inflexión en el abordaje del fracaso renal agudo”, asegura Del Pino.