Guillermo González Castilla

El carcinoma de tiroides es el cáncer endocrinológico más frecuente y su incidencia ha aumentado de forma significativa en las últimas décadas. El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) representa el 90% de los cánceres de tiroides[1], que incluyen tres subtipos histológicos: el papilar (el más prevalente), el folicular y el carcinoma de las células de Hürthle. El tratamiento estándar del CDT consiste en la cirugía, seguida habitualmente de la administración de yodo radioactivo (I-131) y tratamiento endocrino. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes no responde a este tratamiento y desarrolla carcinoma diferenciado de tiroides refractario al yodo radioactivo (CDT-RYR). Esto representa un reto terapéutico para los profesionales de las distintas especialidades involucradas en el manejo de la enfermedad, como la endocrinología, la medicina nuclear y la oncología, entre otras.

En los últimos años, los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer de tiroides han permitido desarrollar terapias dirigidas que están logrando cambiar la historia natural de la enfermedad. La aparición de alternativas farmacológicas, como lenvatinib, disponible en España desde diciembre de 2016, conforma nuevas perspectivas en cuanto al manejo y tratamiento de los pacientes con CDT-RYR.

Con el objetivo de analizar las actuales posibilidades en el abordaje del CDT-RYR, destacados expertos de distintas especialidades participaron en el Debate “La nueva realidad en el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides refractario a radioyodo”, celebrado durante el 2º Simposio Nacional Multidisciplinar de Cáncer de Tiroides, que tuvo lugar en Zaragoza, el pasado 2 de febrero.

El debate, patrocinado por Eisai, fue moderado por el Dr. Jaume Capdevila, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron (Barcelona), y contó con las intervenciones del Dr. Juan Carlos Galofré, del Servicio de Endocrinología de la Clínica Universidad de Navarra (Pamplona), del Dr. Juan Antonio Vallejo, del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba), y de la Dra. Lara Iglesias, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.

El Dr. Capdevila inició el encuentro médico incidiendo en la importancia de involucrar a todo el equipo multidisciplinar, como clave para garantizar las decisiones terapéuticas más eficaces, que permitan alcanzar unos resultados óptimos en el tratamiento de los pacientes con CDT-RYR.

Epidemiología actualizada del CDT

El Dr. Juan Carlos Galofré comenzó su intervención comentando que, “aunque parezca que en los últimos años haya aumentado la incidencia del CDT en todo el mundo, probablemente, dicho incremento esté relacionado con los avances y mayor aplicación de los métodos diagnósticos. Sin embargo, las bajas tasas de mortalidad permanecen estables”. Aunque esté considerado como un carcinoma poco frecuente, según los datos más actualizados de prevalencia de los distintos tipos de cáncer en Estados Unidos, el CDT se encuentra entre los diez cánceres más comunes[2].

Según un reciente trabajo publicado en la revista médica JAMA[3], en el que se analizó la evolución de la tasa de supervivencia a cinco años de los distintos tipos de cánceres, desde 1973, hoy en día se curan hasta casi el 70% de los casos. Este mismo estudio, mencionado por el Dr. Galofré, concluyó que la supervivencia a cinco años en cualquier tipo de cáncer de tiroides alcanza el 98,1%. “Por franjas de edad”, -añadió el experto- “si el paciente es muy joven, la supervivencia aumenta tan solo al 98,4%, por lo que parece que la edad apenas complica la supervivencia de estos pacientes”.

En el mundo, hay alrededor de 300.000 nuevos casos cada año, y en España, se diagnostican algo más de 2.000, con una mortalidad muy baja, del 0,5%. “Los datos de 2014”, -amplió este especialista- “constatan que el CDT es más frecuente en mujeres, pero mucho más agresivo en varones, por lo que tienen una mayor tasa de mortalidad”[4]. El Dr. Galofré destacó que, del total de casos de CDT, se estima que el 5% son pacientes con CDT refractario al tratamiento con yodo 131[5].

Sobrediagnóstico de cáncer de tiroides

El Dr. Galofré presentó varios trabajos en los que se advirtió que “el aumento en la detección de CDT ha provocado que numerosos pacientes estén siendo sobrediagnosticados, y, por tanto, estén recibiendo un tratamiento quirúrgico innecesario, como la tiroidectomía”.

El experto destacó un estudio publicado en 2016, en el que se comprobó que, en casi todos los países analizados, la mayor parte de los tumores malignos detectados eran carcinomas papilares pequeños, de bajo riesgo e indolentes, en los que no era preciso operar[6]. “Por tanto”, -afirmó el Dr. Galofré- “es evidente que se está sobrediagnosticando el cáncer papilar de tiroides, y, como consecuencia, se está sobre-tratando a pacientes que no necesitarían tiroidectomía, “de ahí que las recomendaciones de las guías de la American Thyroid Association (ATA) afirmen que, ante un nódulo menor de un centímetro, no es necesaria la punción, porque se puede encontrar un carcinoma papilar que no va a provocar ningún tipo de mortalidad”.

Manejo endocrino del CDT

Las diferentes opciones con las que cuentan los endocrinólogos para el manejo de esta enfermedad, según expuso el Dr. Galofré, “van, en un extremo, desde no hacer nada, dado que es una enfermedad indolente, a tratarla con inhibidores de tirosinaquinasa (TKI), en el otro extremo. Y en ese espectro, podemos realizar distintas actuaciones, como lobectomías, tiroidectomía total, administrar radioyodo con dosis bajas o altas, o radioterapia externa, entre otras opciones”.

Para este experto, “vivimos una época basada en la medicina personalizada. Necesitamos hacer un buen diagnóstico para determinar la agresividad del CDT, y adecuar así, el mejor tratamiento disponible, por lo que es indispensable el trabajo conjunto del equipo multidisciplinar”. En este sentido, agregó que mientras que, en el año 2000, no se disponía de tratamientos para el cáncer de tiroides agresivo, “ahora contamos con inhibidores de tirosinaquinasas, como lenvatinib, que nos ofrecen nuevas soluciones para estos pacientes”.

El Dr. Galofré comentó que, para que los endocrinólogos puedan aproximarse a la denominada medicina de precisión, “es conveniente, en la evolución inicial del nódulo, saber si nos enfrentamos a una enfermedad más o menos agresiva, si hay metástasis locales, o si solo es una enfermedad indolente, sin mayor trascendencia”. Junto a esto, es importante la estratificación dinámica del riesgo, según los valores de tiroglobulina, los anticuerpos y las pruebas de imagen. De este modo, analizando en qué situación esté cada paciente, se deben ajustar tanto las herramientas diagnósticas como las terapéuticas.

Criterios de refractariedad del radioyodo

Por su parte, el Dr. Juan Antonio Vallejo profundizó en los criterios de refractariedad del radioyodo, una cuestión fundamental para saber cuándo hay que iniciar un tratamiento sistémico en un paciente refractario a este tratamiento. No obstante, el Dr. Vallejo afirmó que el radioyodo sigue siendo una herramienta útil en el abordaje del CDT. “El problema aparece cuando lo utilizamos y no funciona, por lo que las alternativas terapéuticas que hemos utilizado en el pasado, ya no sirven en estos casos”, puntualizó el especialista.

El Dr. Vallejo definió claramente seis criterios de refractariedad. En primer lugar, afirmó que, cuando el tejido neoplásico ya no concentra radioyodo[7], no hay capción fuera del lecho tiroideo en el diagnóstico inicial o tras el rastreo posterapia, “y siempre que tengamos una estimulación adecuada de la hormona tiroidea estimulante (TSH), y una preparación adecuada”, no hay que administrar I-131 al paciente.

El segundo criterio que detalló, se determina cuando la enfermedad mostraba previamente avidez por el trazador, pero el tejido tumoral pierde la capacidad de concentrar radioyodo[7]. “Esto ocurre en pacientes con metástasis grandes”, -amplió el Dr. Vallejo- “y suele suceder que, probablemente, hayamos eliminado los clones más diferenciados, y, por contra, sean los clones pobremente diferenciados los que progresen”.

En la tercera situación de refractariedad, el radioyodo es concentrado en unas lesiones, pero en otras, no[7]. “También ocurre en pacientes con metástasis grandes, en los que la enfermedad va a progresar mucho por la falta de captación, determinando la mortalidad. En estos casos, es importante el valor del estudio ¹⁸F-FDG PET/CT”, agregó el Dr. Vallejo.

“Una vez el paciente empieza a recibir radioyodo, también se debe suspender la administración del tratamiento si la enfermedad metastásica progresa, a pesar de la captación significativa de radioyodo[7]”, continuó el especialista. En este caso, aparecen nuevas lesiones, hay un crecimiento progresivo de dichas lesiones, o incluso aumenta la tiroglobulina (Tg sérica).

“Una situación controvertida”, -prosiguió el Dr. Vallejo- “sucede cuando el paciente muestra captación de yodo en todas las lesiones conocidas, sin curación, a pesar de varios tratamientos, y en el que la enfermedad permanece estable y no progresa con criterios RECIST[7]”. Ante estos cuadros clínicos, hay que evaluar la respuesta a tratamientos previos, evaluar la ausencia de progresión y valorar la captación de ¹⁸F-FDG.

El sexto y último criterio de refractariedad se aplica en el caso de un paciente con enfermedad avanzada, al que no se le ha realizado una tiroidectomía[7]. “Este paciente es, por definición, radiorefractario, por lo que tampoco está indicado el tratamiento con radioyodo”, aseveró el especialista. El Dr. Vallejo enfatizó que no está indicada la utilización de radioyodo para el tratamiento en tumores definidos como refractarios, capten o no capten I131.

El Dr. Vallejo recalcó que, “a pesar de que la mortalidad del cáncer de tiroides es pequeña, los pacientes que pueden fallecer por CDT son, en su gran mayoría, pacientes radiorefractarios. Por ello, pienso que la disminución tan dramática en la supervivencia de este grupo de pacientes requiere de una atención más específica por parte de todos los agentes implicados”, concluyó.

Importancia de la determinación del momento óptimo para iniciar el tratamiento sistémico

La Dra. Lara Iglesias analizó dos de las principales cuestiones a las que se enfrentan los oncólogos hoy en día, una vez que el comité multidisciplinar determina que un paciente presenta CDT-RYR, y no se le puede curar ni mediante cirugía ni con el tratamiento con radioyodo. Por un lado, la experta consideró esencial decidir cuál es el momento óptimo para empezar el tratamiento sistémico con las nuevas terapias disponibles, y por otro, determinar el criterio de selección de las dos únicas posibles en la actualidad, ya que no se pueden utilizar conjuntamente.

Tanto la Dra. Iglesias, como el resto de especialistas, destacaron que uno de los avances más importantes que ha habido en los últimos meses en España, es la aprobación, el pasado mes de diciembre, de lenvatinib, un fármaco que ofrece reducciones del tamaño tumoral en pacientes con CDT-RYR con resultados espectaculares. “Casi la totalidad de los pacientes tratados con lenvatinib consiguen estas reducciones”, -afirmó el Dr. Capdevila- “que son profundas y duraderas en alrededor del 70% de pacientes, y mejoran su supervivencia, sobre todo a nivel de progresión”. La Dra. Iglesias añadió que este nuevo fármaco ha conllevado un cambio de estrategia.

Lenvatinib es un inhibidor multiquinasa oral de los receptores 1-3 del factor de crecimiento endotelial vascular, de los receptores 1-4 del factor de crecimiento de los fibroblastos, del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRalpha) y de los protooncogenes RET y KIT.

La Dra. Iglesias repasó los resultados de eficacia obtenidos del estudio SELECT, en fase III, en el que se comprobó que el grupo tratado con lenvatinib aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en casos de CDT-RYR, en comparación con el grupo placebo (18,3 meses vs 3,6 meses)[8]. “Un dato muy destacable”, -agregó- “es que los pacientes que empezaron con placebo, pero que decidieron cambiar su tratamiento por lenvatinib, pudiendo mantener la dosis completa, obtuvieron una SLP de un año. Es decir, seis meses menos que si se les hubiese administrado lenvatinib desde el inicio”. Los pacientes que también intercambiaron el tratamiento después de iniciarse con placebo, pero en los que se consideró inviable mantener la dosis completa, obtuvieron una SLP de 10 meses, es decir, 8 meses menos que si se les hubiera administrado lenvatinib desde el inicio. . “Estos resultados” -afirmó la especialista- “confirman la importancia de la decisión del inicio del tratamiento para lograr los mayores beneficios”. Cuanto antes se inicie el tratamiento mayores son los beneficios.

Manejo de la toxicidad

En cuanto al manejo de los efectos secundarios, la especialista incidió en que “hay que mantener el tratamiento mientras el paciente obtenga una buena respuesta, y pueda prolongarle una vida aceptable. Es fundamental saber manejar esos efectos desde el inicio del tratamiento, para que los pacientes se beneficien el mayor tiempo posible de este fármaco”.

Según el perfil de seguridad observado en el estudio SELECT, la principal toxicidad fue la hipertensión (41,8% de los casos sufrieron hipertensión grado 3). El resto de efectos secundarios fueron mucho más comunes, y se presentaron en menor medida, como proteinuria (10%), pérdida de peso (9,6%), astenia (9,2%) o diarrea (8%).

La Dra. Iglesias afirmó que los efectos secundarios fueron manejables en la mayoría de los casos, “lo que indica que son efectos reversibles si se optimiza el tratamiento que acompaña a la administración de lenvatinib”, mientras que la interrupción del tratamiento fue del 14%[8]. “Considerando que estos resultados han sido obtenidos en un estudio en fase III, es muy probable que se reduzcan los porcentajes en cuanto tengamos mayor experiencia en la práctica clínica real”, puntualizó la especialista.

Respecto a la eficacia, según los datos del estudio SELECT, la mediana de tiempo hasta respuesta con lenvatinib fue de 2 meses (95% CI 1,9-3,5 meses)[8], y el tiempo a reducción de dosis de 3 meses (95% CI 2,0-3,2 meses)[9]. La mejor respuesta se alcanza con la dosis de 24mg, y a mayor exposición al fármaco, mayor reducción del tamaño tumoral[10].

Por último, la Dra. Iglesias destacó que la mediana de duración de respuesta con lenvatinib fue de 30 meses, “que casi son los 3 años que viven los pacientes con CDT-RYR[11]”, y, además, tienen una mejor respuesta tumoral” (64,8% de inicio – 52,3% después de placebo).

Referencias
1. Busaidy NL, Cabanillas ME. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res. 2012;2012:618985
2. NHL, non-Hodgkin's lymphoma. SEER. 2014. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html; http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.
3. Mokdad AH, Dwyer-Lindgren L, Fitzmaurice C, Stubbs RW, Bertozzi-Villa A, Morozoff C, Charara R, Allen C, Naghavi M, Murray CJL. Trends and patterns of disparities in cancer mortality among US counties, 1980–2014. JAMA. 2017;317(4):388-406.
4. Cifras del cáncer en España. Informe Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) 2014.
5. Busaidy NL, Cabanillas ME. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res. 2012;2012:618985
6. Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, Wild CP, Plummer M, Dal Maso L. Worldwide Thyroid-Cancer Epidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):614-7
7. Haugen BR et al. 2015 ATA management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid and differentiated thyroid cáncer. Thyroid 2016;24(1):1-411.
8. Schlumberger M, Tahara M, J. Wirth L, Robinson B, S. Brose M, Elisei R, et al. Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. N Engl J Med 2015; 372:621-630
9. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter, doublé-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cáncer (SELECT). Presented at the 50th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 30-June 3 2014; Chicago, IL, USA. Abstract L8A6008.
10. Robinson B et al. Characterization of tumor size changes over time from the phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in differentiated cáncer of th thyroid (SELECT). Presented at the Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; Sep 26-30 2014; Madrid, Spain.
11. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016.