Redacción Farmacosalud.com

Eficacia de dimetilfumarato a largo plazo

La evidencia en práctica clínica real confirma los efectos positivos del tratamiento con dimetilfumarato y demuestra su efectividad frente a múltiples terapias para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Así lo confirma un estudio comparativo presentado por la compañía biotecnológica Biogen en el 32º Congreso Internacional de Esclerosis Múltiple ECTRIMS 2016, celebrado en Londres del 14 al 17 de septiembre. Los datos de eficacia provienen de un registro global MS Base con una metodología de propensity score matching en la que los investigadores compararon los datos en 415 pacientes de dimetilfumarato vs ese mismo tipo de pacientes tratados con otras terapias muy empleadas en la EMRR: fingolimod, teriflunomida, interferón B o acetato de glatirámero.

MS Base es un registro longitudinal, observacional y activo que incluye datos de casi 40.000 pacientes de EM en más de 72 países, entre los que participa España. Los resultados mostraron como el tratamiento con dimetilfumarato mostraba un beneficio estadísticamente significativo en el tiempo a padecer un brote frente a teriflunomida (34%; HR 0.66; IC 95% 0.45, 0.99), interferón B 26%; HR 0.74; IC 95% 0.57, 0.97), acetato de glatirámero (28%; HR 0.72; IC 95% 0.54, 0.95), mientras que fue similar a fingolimod[1].

Un segundo análisis integrado por los estudios DEFINE, CONFIRM y ENDORSE[2], muestra una reducción de la tasa anualizada de brotes (TAB) y la progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas en los pacientes tratados con dimetilfumarato durante 7 años. Por otro lado, en ese tiempo los pacientes que recibieron de forma continuada este tratamiento presentaron un riesgo más bajo de progresión de discapacidad confirmada a las 24 semanas comparado con los que recibieron un tratamiento de liberación retardada[2]. Además, evidencia un perfil de seguridad bien caracterizado y consolidado tras 7 años de uso en la práctica clínica[2]. Dimetilfumarato es una terapia oral para el tratamiento de la EMRR, la forma más frecuente de la EM. Tiene un mecanismo de acción dual que combina propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.

Nuevos datos refuerzan la eficacia de daclizumab

Por otro lado, Biogen y AbbVie han presentado conjuntamente nuevos datos sobre la eficacia y seguridad demostrada por daclizumab en los estudios de fase III DECIDE[3] y EXTEND[4]. Previamente, daclizumab ya había demostrado mejores resultados en la consecución del objetivo “no evidencia de actividad de la enfermedad” (NEDA, por sus siglas en inglés) a las 96 semanas frente a interferón beta-1a intramuscular[5]. Datos procedentes de un nuevo análisis post-hoc del estudio de fase III DECIDE[3] mostraron que un mayor número de pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR) tratados con daclizumab alcanzaron NEDA en comparación con interferón beta-1a intramuscular en cada intervalo de tiempo a lo largo de las 96 semanas[3]. El trabajo muestra así un mayor porcentaje a favor de daclizumab en comparación con interferón beta-1a intramuscular en el objetivo NEDA durante los primeros 6 meses del tratamiento; este efecto positivo se aprecia más claramente durante los 18 meses posteriores cuando el tratamiento alcanza su eficacia completa y su efecto está menos influido por la actividad de la enfermedad preexistente[3].

La diferencia entre ambos tratamientos fue, por tanto, más clara entre las semanas 24 y 961:

-En las primeras 24 semanas de tratamiento, un 41,5% de los pacientes tratados con daclizumab alcanzó el objetivo NEDA frente a un 32,6% de los pacientes candidatos a interferón beta-1a intramuscular (p < 0,0001).
-Entre las semanas 24 -96, un 44,7% de los pacientes tratados con daclizumab alcanzó el objetivo NEDA frente al 22,4% de los pacientes con interferón beta-1a intramuscular (p < 0,0001).

Esta conclusión confirma el impacto positivo que daclizumab tiene en este objetivo específico, ya que se trata de un marcador importante para determinar la eficacia del tratamiento, algo que repercute de forma directa en la evolución de la enfermedad y está basado en la ausencia de brotes, la no progresión de discapacidad confirmada a las 12 semanas y la no aparición de lesiones de gadolinio y de lesiones en T2 nuevas o aumentadas[3].

Los resultados interinos presentados del estudio EXTEND[4], que recoge datos de hasta 5 años adicionales de seguimiento de 1.516 pacientes incluidos previamente en el estudio DECIDE, confirman los beneficios clínicos a largo plazo de daclizumab en cuanto a la proporción de pacientes que permanecieron libres de brotes, así como a la proporción que no experimentaron progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas[4]. El perfil de seguridad fue similar al observado en el estudio DECIDE. Los efectos adversos graves, a excepción de los brotes, permanecieron estables a lo largo del tiempo. La mayoría de los efectos adversos de especial interés, incluyendo acontecimientos hepáticos, cutáneos, infecciones y linfoadenopatía (inflamación anormal de los ganglios linfáticos), fueron de naturaleza leve y moderada. Los resultados interinos del estudio EXTEND proporcionan datos adicionales que respaldan el perfil de seguridad a largo plazo de daclizumab. Los datos provisionales de eficacia mostraron que:

-La tasa anualizada de brotes en los pacientes que recibieron daclizumab de forma continuada en los estudios DECIDE y EXTEND se mantuvo estable (0,195 vs 0,156, respectivamente).
-Los pacientes que cambiaron su tratamiento por daclizumab en el estudio EXTEND experimentaron una disminución de la tasa anualizada de brotes, reduciéndose de 0,317 con interferón beta-1a intramuscular a 0,152 con daclizumab.
-En las primeras 48 semanas del estudio EXTEND se observó una mejoría en los datos de resonancia magnética (basado en el número de lesiones nuevas T2 hiperintensas, T1 hipointensas y captantes de gadolinio Gd+).
-Los pacientes tratados de forma continuada hasta 192 semanas con daclizumab desde el inicio del estudio DECIDE experimentaron una reducción del 21% del riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas en comparación con los pacientes tratados con interferón beta-1a intramuscular en el estudio DECIDE y que cambiaron a daclizumab en el estudio EXTEND (hazard ratio: 0,79; IC 95%: 0,62- 1,00; p = 0,047).

Beneficios de fingolimod a 10 años

Por su parte, Novartis ha anunciado nuevos datos del estudio ACROSS, que evaluó los resultados de discapacidad a 10 años en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) tratados con Gilenya® (fingolimod). Dichos resultados ofrecen evidencias de la eficacia a largo plazo del tratamiento continuado con Gilenya® para controlar la progresión de la discapacidad. ACROSS es un estudio observacional de una sola visita de 175 individuos previamente reclutados en el estudio de Fase II de fingolimod en EMRR[6].

El estudio cumplió su objetivo primario de un cambio significativamente menor desde el valor basal a 10 años en la puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de los pacientes que mantuvieron el tratamiento con Gilenya® frente a los que lo interrumpieron (0,55 vs 1,21, respectivamente; p=0,0155)[6]. El análisis de los objetivos secundarios clave demostró que, pasados 10 años, el riesgo de progresión a EM secundariamente progresiva (EMSP) se reducía un 66,2% en los pacientes que siguieron tratándose con Gilenya® durante al menos ocho años frente a los que no.[6] También hubo un retraso significativo cuatro veces mayor en el tiempo transcurrido hasta usar una silla de ruedas[6]. Casi el 60% (59,4%) de los pacientes de ACROSS siguieron tratándose con Gilenya® a los 10 años, demostrando la persistencia del tratamiento a largo plazo[6].

Siponimod: menor riesgo de progresión de la discapacidad

Asimismo, Novartis ha anunciado resultados positivos del estudio de Fase III EXPAND que demuestran que BAF312 (siponimod) oral una vez al día reduce significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad comparado con el placebo en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP).[7] La EMSP es una forma de EM que se caracteriza por un empeoramiento continuo de la función neurológica en el tiempo, al margen de las recidivas.[8] BAF312 es un modulador selectivo, científicamente diseñado, del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P).[9] Los datos iniciales del estudio EXPAND demuestran que:

-El tratamiento con BAF312 redujo el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a tres meses un 21% comparado con el placebo (p=0,013). La reducción del riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a seis meses fue mayor, confirmando la solidez de los datos[7].

-Una reducción consistente del riesgo de progresión de la discapacidad confirmada en subgrupos predefinidos, incluyendo a pacientes sin recaídas.[7]
-Una diferencia significativa a favor de BAF312 comparado con el placebo en tasa anual de recaídas, cambio porcentual del volumen cerebral y cambio desde el valor basal en el volumen de lesiones T2 (lesiones cerebrales identificadas con tomografía por resonancia magnética potenciada en T2). La diferencia del cambio desde el valor basal en la prueba de marcha de 25 pies (T25FW) no fue significativa.[7]
-En general, BAF312 fue seguro y bien tolerado, con un perfil comparable a otros fármacos del mismo tipo[7].

Alta satisfacción con teriflunomida

Por último, Sanofi Genzyme, la unidad de negocio de cuidado especializado de Sanofi, ha anunciado los nuevos datos positivos obtenidos en el estudio observacional Teri-PRO (Patient Reported Outcomes [resultados notificados por el paciente]) en fase IV con Aubagio® (teriflunomida), un tratamiento para pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente, que se administra una vez al día por vía oral. El estudio Teri-PRO es un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico (a nivel mundial) y de un solo grupo de tratamiento, cuyo principal criterio de valoración de la satisfacción general del medicamento (teriflunomida) se mide mediante el cuestionario específico (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM), en la semana 48 del estudio.

-En la Semana 4/Semana 48, se observaron altas puntuaciones medias de la satisfacción con el tratamiento para teriflunomida en todos los pacientes del estudio en las cuatro categorías: 72,3 frente a 68,2 en satisfacción global; 67,1 frente a 66,3 en eficacia; 88,4/84,1 en efectos secundarios; y 92,3 frente a 90,4 en comodidad.
-En el caso de los pacientes que cambiaron a teriflunomida desde otros TME, se observaron mejoras considerables en la satisfacción de los pacientes con el tratamiento desde el inicio del estudio hasta la semana 4 en las cuatro categorías (p <0,0001 en las cuatro categorías), y dichas mejoras se mantuvieron hasta la semana 48. Las puntuaciones medias al inicio del estudio/semana 48 fueron de (p <0,0001 en las cuatro categorías): 53,4 frente a 69,7 en satisfacción global; 58,4 frente a 68,5 en eficacia; 65,2 frente a 84,8 en efectos secundarios; y 58,4 frente a 90,4 en comodidad.

La mayoría de los pacientes del estudio también notificaron una calidad de vida mejorada o estable, tal y como se puede cuantificar en el cuestionario de Calidad de Vida Internacional en Esclerosis Múltiple (Multiple Sclerosis International Quality of Life, MusiQoL).

Referencias
1. Spelman T et al. Comparative analysis of MS outcomes in dimehyl fumarate-treated patients relative to propensity matched fingolimod, interferon, glatiramer acetate, or teriflunomide acetate; P1157. Accepted for publication. Presented at the 32nd ECTRIMS Annual Meeting 14-17 September 2016, London.
2. Gold R et al. Seven-year follow-up of the efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in newly diagnosed patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: integrated analysis of DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE; P631. Accepted for publication. Presented at the 32nd ECTRIMS Annual Meeting 14-17 September 2016, London.
3. Giovannoni G et al. Achievement of No Evidence of Disease Activity by Time Interval with Daclizumab HYP Versus Intramuscular Interferon Beta-1a Treatment in DECIDE. 32nd ECTRIMS Annual Meeting 14-17 September 2016, London. P664
4. Kappos L et al. Interim report on the safety and efficacy of long-term treatment for up to 5 years EXTEND. 32nd ECTRIMS Annual Meeting 14-17 September 2016, London. P653
5. Kappos L, et al. ECTRIMS 2015, P 89
6. Derfuss T et al. The ACROSS Study: Long-term efficacy of fingolimod in patients with RRMS (follow-up at 10 years). Poster presented at: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; September 14-17, 2016; London, UK. Poster 1215.
7. Kappos L et al. Efficacy and safety of siponimod in secondary progressive multiple sclerosis – Results of the placebo controlled, double-blind, Phase III EXPAND study. Oral presentation presented at: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; September 14-17, 2016; London, UK.
8. MS Society. Secondary Progressive MS. http://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms/secondary-progressive-spms. Accessed August 2016.
9. Gergely P et al. The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate. Br J Pharmacol 2012; 167(5): 1035-47.