Redacción Farmacosalud.com

Se calcula que Uptravi® (selexipag), el nuevo fármaco para la hipertensión arterial pulmonar, llegará a España durante el segundo semestre de 2017, han informado a www.farmacosalud.com fuentes próximas al proceso de comercialización de este innovador tratamiento. La compañía Actelion (SIX: ATLN) ha anunciado que la Comisión Europea ha aprobado la autorización de comercialización en la UE para Uptravi® (selexipag), un agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina administrado por vía oral para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Uptravi® está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias. Se ha demostrado su eficacia en una población de pacientes con HAP que incluye HAP idiopática y hereditaria, HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo, y HAP asociada a cardiopatía congénita corregida simple.

La HAP, un trastorno crónico y potencialmente mortal
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno crónico y potencialmente mortal caracterizado por una presión arterial anormalmente elevada en las arterias entre el corazón y los pulmones. Los síntomas de la HAP no son específicos y pueden variar entre una leve dificultad para respirar y fatiga durante la actividad cotidiana normal hasta síntomas de insuficiencia cardíaca derecha y limitaciones graves en la capacidad de esfuerzo y finalmente una esperanza de vida reducida. La HAP es un grupo dentro de la clasificación de la hipertensión pulmonar (HP). Este grupo incluye la HAP idiopática, la HAP hereditaria y la HAP causada por factores que incluyen enfermedad del tejido conjuntivo, infección por VIH y cardiopatía congénita.

La aprobación para Uptravi® (originalmente descubierto y sintetizado por Nippon Shinyaku) se basó, en parte, en el estudio GRIPHON de fase III, cuyos principales resultados se publicaron en el ‘New England Journal of Medicine’ en diciembre de 2015. Este estudio controlado con placebo, el de mayor tamaño que se ha llevado a cabo para HAP, estableció la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Uptravi® en pacientes con HAP en clase funcional II-III de la OMS. [1] En el estudio GRIPHON, el riesgo de eventos de la variable principal compuesta, de muerte por cualquier causa o complicación relacionada con la HAP hasta el final del periodo de tratamiento se redujo un 40% (p<0,001) con selexipag frente a placebo. El efecto del tratamiento vino determinado principalmente por eventos de hospitalización y progresión de la enfermedad, que supusieron el 81,9% de los eventos de la variable principal. El beneficio de selexipag fue consistente entre los subgrupos de pacientes previamente especificados, como clasificación de la HAP, clase funcional de la OMS y uso de medicación para la HAP, que incluyó a pacientes que habían sido tratados con un ARE y un inhibidor de PDE-5 a nivel basal (n = 376; 32,5%).

“Uptravi®, un tratamiento oral innovador respaldado por resultados a largo plazo”
El profesor, Sean Gaine, médico consultor de neumología en el Hospital Mater Misericordiae de Dublín (Irlanda), comenta: "Durante muchos años hemos sido conscientes de que la vía de la prostaciclina podía ser esencial en el tratamiento de la HAP, pero se ha infrautilizado debido a que la vía de administración de las terapias existentes es muy costosa. Únicamente un 20% de los pacientes han recibido una prostaciclina en algún momento durante el tratamiento de la HAP. Uptravi®, como tratamiento oral innovador que está respaldado por resultados a largo plazo, ahora nos permite ofrecer regímenes de tratamiento de combinación que abordan las tres vías de tratamiento establecidas". El profesor Nazzareno Galiè, director del Centro de Hipertensión Pulmonar del Instituto de Cardiología, Universidad de Bolonia (Italia), añade: "La aprobación de Uptravi® es una noticia muy positiva para los pacientes con HAP en Europa. Gracias a Uptravi®, observamos por primera vez un beneficio clínico importante en combinación con uno o incluso dos fármacos dirigidos a distintas vías de tratamiento. Junto con su positivo perfil de tolerabilidad, esto hace que Uptravi® sea una opción terapéutica que verdaderamente cambie el tratamiento de la HAP para muchos pacientes".

La seguridad de selexipag se ha evaluado en un estudio a largo plazo de fase III controlado con placebo que incluyó a 1.156 pacientes con HAP sintomática. La duración media del tratamiento fue de 76,4 semanas (mediana 70,7 semanas) para los pacientes que recibían selexipag frente a 71,2 semanas (mediana 63,7 semanas) para los pacientes que recibían placebo. La exposición a selexipag fue de hasta 4,2 años. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia relacionadas con los efectos farmacológicos de Uptravi® fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos, dolor mandibular, mialgia, dolor en las extremidades, artralgia y sofocos. Estas reacciones son más frecuentes durante la fase de titulación de la dosis. La mayoría de estas reacciones son de intensidad leve o moderada.

Acerca de uptravi® (selexipag) [2-7]
Selexipag, descubierto y sintetizado inicialmente por Nippon Shinyaku es el único fármaco aprobado que actúa por la vía de la prostaciclina y es administrado por vía oral. Selexipag actúa selectivamente sobre el receptor de la prostaciclina (también llamado receptor IP). El receptor IP es uno de los 5 tipos de receptores de prostanoides. La prostaciclina activa el receptor IP, induciendo la vasodilatación e inhibiendo la proliferación de células del músculo liso vascular.

El estudio GRIPHON [1]
GRIPHON es un estudio global, pivotal, de fase III diseñado para demostrar que el tiempo hasta el primer evento de morbilidad y mortalidad era mayor con selexipag que con placebo, así como para evaluar la seguridad de selexipag en pacientes con HAP. Un total de 1.156 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o selexipag. Empleando un esquema de dosis que titulaba a los pacientes hasta sus dosis individuales, en el estudio GRIPHON la dosis se inició con 200 microgramos (μg) dos veces al día y se aumentó semanalmente en incrementos de 200 μg hasta un máximo de 1600 μg dos veces al día. Si los pacientes no eran capaces de tolerar una dosis, ésta se reducía a la dosis previamente tolerada. Se produjo un evento de la variable principal en 397 pacientes, 41,6% de pacientes en el grupo de placebo y 27,0% de pacientes en el grupo de selexipag (Hazard Ratio (HR): 0,60 en el grupo selexipag en comparación con el grupo de placebo; intervalo de confianza del 99%, 0,46 hasta 0,78; P <0,001). La progresión de la enfermedad y la hospitalización supusieron el 81,9% de los eventos.

Al iniciar el estudio, casi el 80% de los pacientes estaba recibiendo un tratamiento específico para la HAP por vía oral: un ARE, un inhibidor de PDE-5 o una combinación de ambos. El efecto de selexipag con respecto a la variable principal fue similar en el subgrupo de pacientes que no estaban recibiendo tratamiento para la enfermedad inicialmente y en el subgrupo de pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento al inicio (incluidos aquellos que estaban recibiendo una combinación de ARE y un inhibidor de PDE-5). Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia con Uptravi® en comparación con placebo (≥3%) durante el transcurso del estudio fueron cefalea, diarrea, dolor mandibular, náuseas, mialgia, vómitos, dolor en las extremidades, sofocos, artralgia, anemia, disminución del apetito y exantema. Dichas reacciones adversas fueron más frecuentes durante la fase de titulación de la dosis. Se observó hipertiroidismo en un 1% (n=8) de los pacientes en el grupo de selexipag y en ningún paciente en el grupo de placebo.

El papel de la vía de la prostaciclina [7]
La vía de la prostaciclina es una de las 3 vías esenciales involucradas en la fisiopatología y el tratamiento de la HAP. La prostaciclina es un prostanoide que actúa como molécula de señalización en el organismo humano. Se produce, al igual que otras sustancias vasoactivas, en las células endoteliales. La prostaciclina induce vasodilatación, es antiproliferativa, presenta efectos antiinflamatorios e inhibe la agregación de las plaquetas. En algunas enfermedades, la producción de prostaciclina por parte del endotelio es insuficiente, lo que permite, por ejemplo, que predominen los efectos nocivos de un nivel excesivo de endotelina o de tromboxano, según se recoge en un comunicado difundido por Actelion y la agencia Clapers de Diego Comunicación.

Referencias
1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.
2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS- 304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther 2007;322(3):1181-1188.
4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem., Manuscrito admitido. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698. Web: 20 de agosto de 2015.
5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012;40: 874-880.